[發(fā)明專(zhuān)利]一種普瑞巴林的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910309674.2
• 申請(qǐng)日: 2019-04-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109942446B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-09-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳泰志;楊小龍;周陳林;陸建吾;史銀菲;梁小敏;袁順
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 黃岡魯班藥業(yè)股份有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類(lèi)號(hào): C07C227/18
• 分類(lèi)號(hào): C07C227/18;C07C229/08;C07C209/74;C07C211/27
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬思敏

1.一種式I所示的化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟：

(i)在惰性溶劑中，用化合物IV與活性亞甲基化合物在堿性試劑作用下進(jìn)行反應(yīng)，然后任選地進(jìn)行水解，得到化合物(V)；

(ii)在酸性溶劑中，在酸作用下，用S-2-[1-(二芐基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)進(jìn)行脫羧反應(yīng)，制備得到S-3-[(二芐基氨基)甲基]-5-甲基己酸(化合物VI)；

(iii)在惰性溶劑中，對(duì)S-3-[(二芐基氨基)甲基]-5-甲基己酸(化合物VI)進(jìn)行還原，制得S-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林，化合物I)。

2.一種式(A)所示的化合物

式中，R選自下組：Cl、

其中，R₁、R₂分別選自下組：H、HO₂C-、CH₃O₂C-、CH₃CH₂O₂C-、CH₃CH₂CH₂O₂C-、CH₃CH₂CH₂CH₂O₂C-、或其組合，且R₁與R₂不同時(shí)為氫。

3.一種如權(quán)利要求2中所述的式(A)化合物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟：

(3a)用R-1-(二芐基氨基)-4-甲基-2-戊醇(化合物III)進(jìn)行取代反應(yīng)，得到式A化合物；和任選的步驟：

(3b)用式A化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式A'化合物；

式中，R選自下組：Cl、

R'為且R'與R不同；

其中，R₁、R₂分別選自下組：H、HO₂C-、CH₃O₂C-、CH₃CH₂O₂C-、CH₃CH₂CH₂O2C-、CH₃CH₂CH₂CH₂O₂C-、或其組合，且R₁與R₂不同時(shí)為氫。

4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的方法包括步驟：

式中，X為Cl；

(3a’)在惰性溶劑中，用R-1-(二芐基氨基)-4-甲基-2-戊醇(化合物III)與氯代試劑反應(yīng)，得到化合物IV。

5.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的方法包括步驟：

式中，X為Cl；

(3b’)在惰性溶劑中，用化合物IV與活性亞甲基化合物在堿性試劑作用下進(jìn)行反應(yīng)，然后任選地進(jìn)行水解，得到化合物(V)。

6.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的方法還包括步驟：

(2)在惰性溶劑中，用S-N,N-二芐基-2-環(huán)氧乙烷甲胺(化合物IX)與格氏試劑發(fā)生反應(yīng)，得到R-1-(二芐基氨基)-4-甲基-2-戊醇(化合物III)。

7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的方法還包括步驟：

式中，X為鹵素；

(1)在惰性溶劑中，用S-(+)-環(huán)氧鹵代丙烷(化合物VIII)與二芐胺反應(yīng)，得到S-N,N-二芐基-2-環(huán)氧乙烷甲胺(化合物IX)。