[發(fā)明專利]一種丁基苯肽類化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910307851.3
• 申請(qǐng)日: 2019-04-17
• 公開（公告）號(hào): CN111825646B
• 公開（公告）日: 2022-12-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 肖偉;謝雪;常秀娟;溫建輝;倪付勇;李明;王永香
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/88
• 分類號(hào): C07D307/88;A61P39/06;A61K31/365
• 代理公司: 北京律和信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11446
• 代理人: 武玉琴;冷文燕

本發(fā)明對(duì)川芎藥材的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行研究，并得到了一種如下丁基苯肽類化合物，并通過現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該化合物具有抗氧化活性，其具有良好的研究開發(fā)前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種植物源化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

川芎為傘形科(Umbelliferae)植物川芎(Ligusticum chuanxiong hort.)的干燥根。主產(chǎn)于四川省彭州、都江堰等地。性味辛，歸肝、膽、心包經(jīng)。具有活血行氣，祛風(fēng)止痛。用于胸痹心痛，胸脅刺痛，跌撲腫痛，月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，癥瘕腹痛，頭痛，風(fēng)濕痹痛?，F(xiàn)代藥理研究表明，川芎主要用于治療心腦血管、呼吸、泌尿系統(tǒng)及婦科方面的疾病。

自由基，是指機(jī)體氧化反應(yīng)中產(chǎn)生的有害化合物，具有強(qiáng)氧化性，可損害機(jī)體的組織和細(xì)胞，進(jìn)而引起慢性疾病及衰老效應(yīng)?，F(xiàn)代研究表明，當(dāng)各種因素打破了體內(nèi)自由基生成和消除的動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，就會(huì)使自由基超過生理限度，從而導(dǎo)致生物大分子的損傷、酶失活等。由于這些損傷作用，可造成機(jī)體的衰老，產(chǎn)生各種病變包括中風(fēng)、心臟疾病、腫瘤、糖尿病、高脂血癥、慢性腎衰、神經(jīng)退行性疾病、白內(nèi)障等。大量人群和實(shí)驗(yàn)研究表明，合理服用抗氧化劑或自由基清除劑，均可有效控制這些疾病的發(fā)生，發(fā)揮良好的預(yù)防作用。因此，找到抗自由基的藥物一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)所在。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供一種從中藥川芎中分離制備出一種具有抗氧化活性的化合物及其制法和應(yīng)用。

本發(fā)明提出了一種丁基苯肽類化合物，具有式I結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明還提出了一種如前所述化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1：將川芎藥材加乙醇水溶液提取，提取液濃縮得到浸膏；

步驟2：將上述浸膏加水懸浮，依次用石油醚、乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯萃取部位濃縮，得到乙酸乙酯浸膏；

步驟3：將所述乙酸乙酯浸膏進(jìn)行柱色譜分離，以二氯甲烷-丙酮混合溶劑進(jìn)行梯度洗脫，所述梯度洗脫的二氯甲烷-丙酮體積比為0:1～20:1，收集二氯甲烷-丙酮體積比為5:1的部位；

步驟4：將步驟3得到的部位進(jìn)行凝膠柱色譜純化，以甲醇洗脫，收集洗脫液；

步驟5：將步驟4得到的洗脫液進(jìn)行色譜分離純化，以12％～40％的有機(jī)溶劑水溶液進(jìn)行洗脫，該洗脫液處理后即得式I所示化合物。

優(yōu)選地，所述步驟1中所述乙醇水溶液體積分?jǐn)?shù)為75％。

進(jìn)一步地，所述步驟1中所述川芎藥材與所述乙醇水溶液的重量比為1:(8～12)。

具體地，步驟4中，凝膠柱色譜中所用凝膠選自Sephadex LH-20、Sephadex G15或Sephadex G50。

進(jìn)一步地，所述步驟5中的色譜選自高效液相色譜、中低壓制備色譜或動(dòng)態(tài)軸向壓縮柱色譜分離。

具體地，步驟5中，所述洗脫用有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇或乙腈。

優(yōu)選地，本發(fā)明前述化合物的制備方法包括：取川芎藥材，粉碎后加入10倍量的75％乙醇回流提取2次，每次2h，濾過，濾液回收乙醇并濃縮得到浸膏；該浸膏加水懸浮，依次用石油醚、乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯萃取部位減壓回收乙酸乙酯并濃縮，得到乙酸乙酯浸膏；所述乙酸乙酯浸膏利用硅膠柱層析，以二氯甲烷-丙酮(20:1、10:1、5:1、3:1、1:1、0:1)梯度洗脫，每500ml接收一個(gè)流份，收集二氯甲烷-丙酮(5:1)的組分，經(jīng)減壓濃縮后，再進(jìn)行Sephadex LH-20凝膠柱純化，甲醇洗脫，每5ml收集一個(gè)流份，然后減壓濃縮，經(jīng)高效液相色譜分離，采用C18柱(21.2×250mm，5μm)，檢測(cè)波長(zhǎng)230nm，流速15mL/min，以30％的乙腈水溶液進(jìn)行洗脫，得到式I所示化合物。