[發(fā)明專利]一種伊曲茶堿制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910307660.7
• 申請日: 2019-04-17
• 公開（公告）號: CN109928973A
• 公開（公告）日: 2019-06-25
• 發(fā)明（設計）人: 吳輝;李程鵬;王劍平;竇國華;于磊;石軍;豐宇勝
• 申請（專利權(quán)）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D473/06
• 分類號: C07D473/06
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發(fā)明提供了一種伊曲茶堿制備方法，以1,3?二乙基?5,6?二氨基尿嘧啶為起始原料，經(jīng)過酰化反應、成環(huán)反應和甲基化反應三步反應制得，其特征是成環(huán)反應與甲基化反應同時進行，伊曲茶堿中間體(E)?1,3?二乙基?6?氨基?5?(3,4?二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶在堿性環(huán)境下，加入甲基化試劑反應，經(jīng)過濾、析晶，得伊曲茶堿；本發(fā)明的技術方案，成環(huán)與甲基化同時進行，成環(huán)完成后立刻進行甲基化，促進了反應的正向進行，因而提高了產(chǎn)物的收率，并且能節(jié)省大量的有機溶劑，減少有機廢液的生成量；此方案操作簡單，反應轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品純度高于99％。

技術領域：

本發(fā)明涉及藥物合成領域，具體涉及的是一種新的伊曲茶堿制備方法。

背景技術：

伊曲茶堿，CAS編號：155270-99-8；商品名為NOURIAST；英文化學名：8-[(E)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)vinyl]-1,3-diethyl-7-methyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dione；英文名：Istradefylline,中文化學名：8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-3,7-二氫-7-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮；分子式：C₂₀H₂₄N₄O₄；分子量：384.18。化學結(jié)構(gòu)式如下：

伊曲茶堿系日本Kyowa Hakko Kogyo株式會社研發(fā)的選擇性腺苷A2a受體拮抗劑，可用于治療帕金森病，作用機理新穎，被認為是一種最好的候選藥物。

伊曲茶堿制備工藝已經(jīng)有多篇專利申請，JP 1997040652、US 5484920、WO9401114等的路線為：以1,3-二乙基-5,6-二氨基尿嘧啶為起始原料，大約分成幾個步驟。第一步：1,3-二乙基-5,6-二氨基尿嘧啶與3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯進行酰化反應生成(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶即中間體Ⅰ；第二步：中間體Ⅰ在堿性條件下，進行成環(huán)反應，生成中間體(E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮，即中間體Ⅱ；第三步：中間體Ⅱ進行甲基化反應，生成伊曲茶堿。

中間體結(jié)構(gòu)式如下：

反應式如下：

上述專利中成環(huán)需要用到大量的乙醇、二氧六環(huán)等有機溶劑與水混合，導致成環(huán)工序收率降低，且有機溶劑回收分離困難。

上述專利甲基化選用碘甲烷為甲基化試劑，甲基化中碘甲烷的加入是通過其升華過程，慢慢進入到反應物中，再進行反應。這條工藝的缺點是碘甲烷毒性大且加料過程比較復雜。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明提供了一種伊曲茶堿制備方法，以1,3-二乙基-5,6-二氨基尿嘧啶為起始原料，經(jīng)過酰化反應、成環(huán)反應和甲基化反應三步反應制得，其特征是成環(huán)反應與甲基化反應同時進行，伊曲茶堿中間體(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶(中間體I)在堿性環(huán)境下，加入甲基化試劑反應，經(jīng)過濾、析晶，得伊曲茶堿；

反應方程式如下：

所述的一種伊曲茶堿制備方法，其特征是反應溶劑為DMF、N-甲基吡咯烷酮；

所述的一種伊曲茶堿制備方法，其特征是反應溶劑為DMF；

所述的一種伊曲茶堿制備方法，其特征是反應選用碳酸鉀，提供堿性環(huán)境；中間體I與碳酸鉀的摩爾比為1：1.4；