[發明專利]克服突釋、保持抗體活性的多囊脂質體凝膠及制備方法

有效

• 申請號: 201910307285.6
• 申請日: 2019-04-17
• 公開（公告）號: CN109985236B
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發明（設計）人: 慕宏杰;王毅云;孫考祥
• 申請（專利權）人: 煙臺大學
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K9/127;A61K9/06;A61K47/34;A61K47/18;A61K47/26;A61K47/42;A61K47/32;A61P9/10
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 馬國冉

本發明公開了克服突釋、保持抗體活性的多囊脂質體凝膠，屬于生物大分子藥物的眼用緩控釋制劑領域。單抗克隆抗體藥物被包裹在具有良好生物相容性及生物可降解性的多囊脂質體中，進而多囊脂質體分散于溫敏性高分子材料形成的溶膠中，當溶膠經玻璃體腔注射后會在體溫下凝固成半固體凝膠形成多囊脂質體?溫敏水凝膠復合制劑，從而控制抗體藥物的釋放。本發明根據多囊脂質體和水凝膠制劑的優勢，保持抗體藥物體外釋放可達60天左右，減小抗體藥物一般劑型的突釋問題，同時極大保持了抗體藥物的活性，更大程度上延長了抗體藥物在玻璃體注射后眼內的滯留時間，減少注射頻次的同時提高了患者的順應性。

技術領域

本發明涉及一種克服突釋、保持抗體活性的多囊脂質體凝膠及制備方法。

背景技術

眾所周知，緩釋制劑具有延緩藥物釋放的特性，可以較大程度降低藥物被機體吸收的速度，減少了普通制劑給藥所呈現出的血藥濃度峰谷現象，以便保持血藥濃度在比較平穩的有效范圍內，在提高藥物安全性同時，達到更佳的治療效果。其主要適用于需要長期給藥的慢性病，尤其是對于半衰期較短、需要頻繁給藥的藥物，可有效地提高患者的順應性。

目前，以聚酯或聚酸酐為骨架材料的緩釋制劑在解決藥物緩釋方面具有廣泛的應用，如中國專利CN104107165A報道艾塞那肽微球體外釋放時間約3周左右，藥物釋放時間較普通制劑明顯增加。但是微球制劑仍存在兩方面問題難以解決：(1)由于在制備過程中，藥物可能存在于微球表面或內部孔道內，當在溶液中釋放時，表面和孔道內的藥物會擴散出來，最終導致突釋現象明顯。對于治療窗范圍較窄的藥物，需要特別注意。(2)PLGA或PLA等高分子材料雖然具有可生物降解及良好生物相容性，但由于其降解產物為乳酸等酸性較強物質，其會對注射部位或組織產生刺激性甚至引起炎癥。同時，在包裹生物大分子藥物時，材料的降解產物所產生的酸性環境會使蛋白發生酸降解，嚴重影響蛋白多肽的生物活性。雖然有中國專利CN102188384提出，可添加堿性物質來中和微球釋放所造成的酸性環境，但在實際生產中添加一味輔料需要相應增加大量質控研究，并且國家食藥總局藥品評審中心發布的《化學藥品注射劑基本技術要求(試行)》中輔料基本選用原則中規定：在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類及用量應盡可能小。

多囊脂質體是Kim團隊于1983年最先發現并進行研究的一種緩釋制劑，其以磷脂、膽固醇和中性脂質為囊材，由多個非同心的水性腔室即囊泡組成的類似球形的制劑，隨著囊泡逐個破裂，藥物從其中釋放而達到緩釋目的，其主要適合包封水溶性的藥物，且包封率較高。同時，磷脂的雙分子層結構，對于蛋白藥物的穩定性也起到一定保護作用，但由于磷脂自身對溫度較敏感的特性，中國專利CN102274183A報道多囊脂質體體外釋放僅一周左右，釋放時間較短，并未根本性解決藥物緩釋的目的。

水凝膠是一類可在水中發生溶脹，最終形成具有網格狀結構且能夠吸收大量的水份而不被溶解的高分子化合物。溫敏性水凝膠具有良好的生物相容性、低毒性及生物可降解性，在水溶液中其特定濃度和溫度下，可表現溶膠至凝膠的相轉變特性，即可在體溫條件下自發形成具有緩釋特性的凝膠，從而達到藥物長期緩慢釋放目的。溫敏水凝膠一般用于局部注射，在體內原位形成，作為骨架材料而承載水溶性藥物。但由于其內部網狀結構，水分子很容易從孔道進入到凝膠內部，從而加快藥物的釋放。國外文獻報道(Xu等，Sustainedrelease?offrom?polysaccharides?cross-linked?hydrogels?for?oculardrug?delivery)某種水凝膠釋放抗體藥物的時間僅3天左右，因此水凝膠的釋藥特征并非理想中的骨架溶蝕，擴散機制在水凝膠釋放藥物過程中也起到了關鍵作用。

現有技術中，采用玻璃體腔注射的方式治療眼部新生血管性疾病早已有報道。本團隊在CN106924184A中公開了一種眼部玻璃體注射用多囊脂質體，用于治療眼后段疾病，如濕性黃斑變性，增殖性糖尿病視網膜病變，新生血管性青光眼，特發性脈絡膜新生血管等。雖然多囊脂質體具備一定的緩釋效果，并且在保證抗體結構及活性方面也具有巨大的優勢，但為了能得到一種釋放更持久的緩釋制劑，有必要提出一種更加有效的技術方案，以解決抗體藥物在玻璃體中更加長效釋放的目的。

發明內容