[發明專利]克服突釋、保持抗體活性的多囊脂質體凝膠及制備方法

有效

• 申請號: 201910307285.6
• 申請日: 2019-04-17
• 公開（公告）號: CN109985236B
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發明（設計）人: 慕宏杰;王毅云;孫考祥
• 申請（專利權）人: 煙臺大學
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K9/127;A61K9/06;A61K47/34;A61K47/18;A61K47/26;A61K47/42;A61K47/32;A61P9/10
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 馬國冉

1.一種克服突釋和保持抗體活性的多囊脂質體凝膠，其特征在于，所述凝膠包括下列重量份的各組分：

抗VEGF單抗1份；

蛋白穩定劑1～20份；

中性磷脂1～10份；

二棕櫚酰磷脂酰甘油0.2～20份；

三油酸甘油酯0.2～20份；

膽固醇0.8～80份；

滲透壓調節劑A?1～20份；

滲透壓調節劑B?1～20份；

賴氨酸20～30份；

溫敏性凝膠材料5～100份；

所述滲透壓調節劑A是蔗糖和海藻糖中一種或兩種；

所述滲透壓調節劑B是葡萄糖、蔗糖和海藻糖中的一種或多種；

所述溫敏性凝膠材料為聚乳酸羥基己酸-聚乙二醇-聚乳酸羥基己酸或聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸三嵌段共聚物；

所述溫敏性凝膠材料的制備方法：取一定量聚乳酸羥基己酸-聚乙二醇-聚乳酸羥基己酸或聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸三嵌段共聚物溶于pH值為7.4～8.5的緩沖液中或含有堿性物質的去離子水中，其中堿性物質與三嵌段共聚物質量比為1：1～1：10，三嵌段共聚物在溶液中的濃度為10%～40%；在0℃～4℃?條件下，溶脹3h～48h，形成溶膠；

所述堿性物質為氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋅、碳酸鈣或碳酸鎂。

2.一種如權利要求1所述的克服突釋和保持抗體活性的多囊脂質體凝膠的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）配制含滲透壓調節劑A和蛋白穩定劑的抗VEGF單抗溶液作為內水相；

（2）將中性磷脂、二棕櫚酰磷脂酰甘油、三油酸甘油酯和膽固醇溶于有機溶劑中，得到脂質相；

（3）配制含滲透壓調節劑B和賴氨酸的水溶液作為外水相；

（4）將所述內水相在8000～12000rpm高速剪切條件下滴加到所述脂質相中，形成w/o初乳；

（5）將所述初乳在2000～8000rpm高速剪切條件下滴加到所述外水相溶液中，形成w/o/w復乳，氮吹或37℃～40℃旋轉蒸發，除去有機溶劑，所得溶液3000rpm離心，棄去上清液，加入生理鹽水重新分散，得到多囊脂質體混懸液；

（6）取一定體積多囊脂質體混懸液在3000rpm離心10min，棄去上清液，沉淀用生理鹽水洗滌3次，離心，取下部沉淀與溫敏性凝膠材料渦旋混勻，緩慢升溫可得所述多囊脂質體凝膠緩釋制劑；

所述滲透壓調節劑A質量濃度為3%～10%；

所述滲透壓調節劑B質量濃度為2%～8%。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（6）中所述溫敏性凝膠材料的溶膠質量百分濃度為20%～30%；溶膠的相變溫度為32℃～37℃。

4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中所述抗VEGF單抗為貝伐單抗、雷株單抗或阿柏西普，濃度為5～100mg/mL。

5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）中所述有機溶劑為氯仿或氯仿與乙醚的混合溶液；所述氯仿與乙醚的混合溶液中，二者體積比為1：1。

6.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（3）中所述賴氨酸質量濃度為10～80mmol/L。

7.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（4）中所述內水相與所述脂質相的體積比為1：1～1：10。

8.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（5）中所述初乳與所述外水相體積比在1：1～1：5。

9.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）中所述中性磷脂為大豆磷脂、卵磷脂、腦磷脂、鞘磷脂、氫化大豆磷脂、二芥酰基卵磷脂、二油酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二硬脂酰基磷脂酰膽堿、二棕櫚酰基卵磷脂、二芥酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺和二油酰磷脂酰乙醇胺的至少一種；所述中性磷脂占脂質總質量百分比為20%～60%，所述三油酸甘油酯占脂質總質量百分比為5%～20%，所述二棕櫚酰磷脂酰甘油占脂質總質量的百分比為5%～20%，所述膽固醇占脂質總質量百分比為10%～50%。