[發明專利]一種Beclabuvir中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201910304399.5
• 申請日: 2019-04-16
• 公開（公告）號: CN109942584B
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發明（設計）人: 王啟發;仲金璐;程青芳;劉葉;楊雪潔;靳文勝
• 申請（專利權）人: 淮海工學院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京和聯順知識產權代理有限公司 11621
• 代理人: 段紅玉

本發明公開了一種合成Beclabuvir中間體的方法，該方法以β?溴代丙酸甲酯為起始原料，經重氮化、不對稱環丙烷化、胺的烴基化和吲哚環的芳基化等反應即制得目標產物。本發明提供的不對稱催化合成Beclabuvir中間體的方法步驟較短、合成效率高、工藝穩定、反應條件溫和，適于工業化生產，為合成Beclabuvir及中間體提供了一條新的途徑。

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，具體涉及一種Beclabuvir中間體的合成方法。

背景技術

丙肝是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，全世界患有丙肝的人數約有1.8億。丙肝潛伏期長，早期癥狀不明顯，如果不及時控制感染情況，會引起肝細胞的纖維化，并逐步導致肝硬化，進而發展成為肝癌。對于丙肝的治療，早期主要以干擾素和利巴韋林配合用藥，但副作用較大，后來陸續不斷有新的化合物問世，如特拉匹韋(Telaprevir)、索非布韋(Sofosbuvir)等，而處于臨床研究階段的有Radalbuvir、Beclabuvir等。Beclabuvir(式A)是百時美施貴寶公司開發的一種非核苷類NS5B RNA聚合酶抑制劑，也可抑制HCV基因型1，2，4，5表達的NS5B蛋白活性，目前還處于三期臨床研究階段。

文獻報道了Beclabuvir的合成方法，是以化合物B為起始原料，經溴代、酰胺化、縮合、Michael加成關環后得到化合物G，化合物G然后在經典的Corey-Chaykovsky條件下反應得到外消旋的式(I)化合物,將外消旋的式(I)化合物手性拆分，得到光學純的式(I)化合物，將式(I)化合物水解成酸再與化合物H縮合，得到目標產物Beclabuvir。

合成路線為：

因此，式(I)化合物是合成抗丙肝藥物Beclabuvir的關鍵中間體，對于Beclabuvir的化學合成具有重要意義。該化合物具有手性環丙烷結構，結構比較復雜。目前文獻報道的關于制備式(I)化合物的合成方法就是上述路線中提到的方法。

該方法以化合物B為起始原料，經6步制備了式(I)化合物，總收率約16％。該合成方法步驟多，收率低，還需使用極不穩定易發生聚合反應的磷酸酯F，最大缺點還在于最后一步采用了化學拆分的方法，手性拆分法需用化學劑量的手性助劑，還會造成另外一種異構體的浪費，原料的轉化率最多不超過50％，因此，總收率低，成本成倍增加，并且還產生大量工業廢渣，不利于環保。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有制備式(I)化合物報道的技術中工藝步驟長、收率低、工藝不穩定、不利于工業化生產的缺陷，提供一種有效的制備(I)化合物的方法，該方法步驟較短、工藝穩定、操作簡便、合成效率高、對環境友好，比較適合工業化生產。

本發明的技術方案概述如下：

步驟(1)，將式(II)化合物β-溴代丙酸甲酯與式(III)化合物在三乙胺的作用下發生重氮化反應，得到式(IV)化合物；步驟(2)，式(IV)化合物在手性催化劑作用下與式(V)化合物發生不對稱環丙烷化反應，得到式(VI)化合物；步驟(3)，式(VI)化合物與式(VII)化合物在堿的作用下發生胺的烴基化反應，得到式(VIII)化合物；步驟(4)，式(VIII)化合物在催化劑和醋酸鈉作用下發生吲哚環的芳基化反應，即得到式(I)化合物。

合成路線為：

所述的步驟(2)中的催化劑為手性螺烯二酮銅絡合物，結構為：

該催化劑結構中R為C₁～C₄的烷基。