[發明專利]含硫雜環化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201910299934.2
• 申請日: 2019-04-15
• 公開（公告）號: CN111825699B
• 公開（公告）日: 2023-02-21
• 發明（設計）人: 劉學軍;田松川;辛坤云;陳曉冬
• 申請（專利權）人: 上海復星星泰醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14;C07D409/12
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;陳卓

本發明涉及一種含硫雜環化合物及其制備方法。具體地，本發明公開了一種化合物A的制備方法，其包括以下步驟：有機溶劑中，在甲酸的作用下，將如式A16所示化合物進行如下所示的成環反應，即可；所述的化合物A為如式A17所示化合物、如式A17’所示化合物、或者、如式A17和如式A17’所示化合物的混合物；其中，R²和R³獨立地為C₁?C₄的烷基。本發明的制備方法避免了通過在氮雜環上引入正己烷側鏈調控新形成的硫雜環手性中心這一步驟，且中間步驟的收率較高、保護基不容易脫除。

技術領域

本發明涉及一種含硫雜環化合物及其制備方法。

背景技術

流感作為一種潛在的重大公共衛生問題，每年流感都能帶來約300-500萬例嚴重病例，造成約25-50萬人死亡。對于2歲以下兒童、65歲以上老人、孕婦、以及其他免疫力低下的人群，流感的影響更為嚴重。

2018年2月24日，鹽野義制藥(Shionogi)的創新抗流感藥物Xofluza(baloxavirmarboxil，曾用名S-033188)得到了加速批準，在日本上市。2018年10月24日，Xofluza被FDA批準上市。Xofluza及其對映體的結構如下圖所示：

Xofluza的獲批有望給流感患者的治療帶來重大改變。Xofluza是一款創新的Cap依賴型核酸內切酶抑制劑，也是世上少數可以抑制流感病毒增殖的新藥。它能針對流感病毒復制的關鍵環節，抑制它從宿主細胞中獲得宿主mRNA 5’端的CAP結構，從而抑制流感病毒自身mRNA的轉錄。由于宿主細胞內不存在有類似機制的蛋白酶，這一藥物理論上不會對宿主細胞產生影響。

2017年10月，這款新藥的3期臨床結果得到了公布。與對照組患者相比，接受Xofluza治療的患者在一天后(24.5個小時)就解決了發燒困擾。對照組的這一數據是42小時。此外，接受該藥物治療的患者在129.2個小時后回到了流感前的健康狀態，這一數字在對照組中是168.8個小時，相差將近40個小時。一些專家指出，這款新藥1片就能抵得上10片當下的標準療法，且能持續起效10天。這讓全球任意地區的人，都能用簡單、快捷的方如式來對抗流感這種嚴重的流行病。

目前關于Xofluza的合成文獻較少，專利WO2017221869報道的合成路線如下：

合成路線1：

該路線經過十步合成目標產物，首先制備了片段A8和A15，兩個片段連接后關環制備了消旋體C2，通過輔基拆分后得到目標產物C4，后通過脫輔基得到化合物C5，化合物C5更換側鏈后與C12連接，通過氮雜環的手性中心調控新形成的硫雜環手性中心得到化合物C13，再通過脫保護上新側鏈得到目標化合物。

專利WO2016175224公開了另外一條制備Xofluza的路線，如合成路線2所示，與合成路線1相比，僅是構建C2片段時的路線不同，后續步驟基本相同，同樣采用手性輔基拆分C2片段，后脫除輔基得到化合物C5，再與含硫片段鍵連，再通過脫保護上新側鏈得到目標化合物。

合成路線2：

由化合物C2得化合物C4，以上兩條合成路線均采用了手性輔基拆分的步驟，但輔基價格較為昂貴，且文獻未公開化合物C4或C5的光學純度。發明人在重復專利WO2017221869的制備方法時發現，文中報道的手性輔基拆分一步的收率為48％，但重復的實際收率為28.8％，只有文獻報道的60％左右，收率重現性差。在化合物C4合成化合物C5的過程中，部分芐基會脫掉，導致該步驟的收率偏低。并且用氮雜環連接正己基側鏈調控新形成的硫雜環手性中心，測得產物C13的dr值僅為1.5:1，遠遠低于文獻報道的15.5:1。因而，該路線的中間步驟的收率較低。此外，該路線還存在，氮雜環在更換側鏈保護基時容易脫芐基等問題。

發明內容