[發明專利]多碘修飾的氟硼二吡咯類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910299092.0
• 申請日: 2019-04-15
• 公開（公告）號: CN110003461B
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發明（設計）人: 郭正清;何慧;陳華兵;楊紅;饒佳明;史夢柯;王孟雅;應宇辰;張韶
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C08G65/337
• 分類號: C08G65/337;C08G65/333;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 李艾

本發明公開了一種多碘修飾的氟硼二吡咯類衍生物，該氟硼二吡咯類衍生物以氟硼二吡咯為母核，通過縮合反應延長了氟硼二吡咯的共軛體系，并在末端引入親水的乙二醇鏈，再通過親電取代反應引入不同數量的碘原子得到的。本發明還公開了所述氟硼二吡咯類衍生物的制備方法及其應用。本發明的多碘修飾的氟硼二吡咯類衍生物，同時具有光動力和光熱治療效果，相應地避免了臨床光敏劑的治療效果單一和靶向性差的缺點。

技術領域

本發明涉及光敏劑技術領域，具體涉及一種多碘修飾的氟硼二吡咯類衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

眾所周知，惡性腫瘤以對人類健康構成了重大威脅。如何提高癌癥患者的生活質量成為醫學研究領域的熱點。目前，癌癥治療方式主要分為三大類：手術治療、化療和放射治療，但是它們往往存在一定缺陷，如選擇性低、毒副作用大等，并且臨床中放化療相結合的治療方式往往會加劇患者的治療痛苦，造成患者生活質量的急劇下降。因此，尋找一種多模態方式在目前腫瘤診斷和治療方面顯得尤為重要，而光治療作為一種新型癌癥治療手段具有選擇性強、毒副作用低等優點成為現在醫學研究領域的熱門。

染料分子作為醫藥領域成像應用的新寵正在被廣泛挖掘，熒光染料氟硼二吡咯(BODIPY)正是其中一種。氟硼二吡咯是一類具有高摩爾消光系數、高熒光量子產率及良好的光穩定性的熒光染料。尤其是吸收波長和發射波長大于600nm的染料分子，在受光激發時能夠避開生物體內小分子化合物的熒光干擾，便于準確檢測。此外由于激發光波長較長、能量較低，從而降低了對細胞本身的照射損害，更適合于活體細胞內跟蹤生命過程的發生和變化，已開始應用于醫學診斷成像領域。

此外，氟硼二吡咯類染料參與的光動力疾病治療在醫學上有重要意義。光動力療法是癌癥治療的新途徑，它是借助光敏劑、光和氧氣三者相互作用產生的活性氧(主要是單重態氧)，對腫瘤組織實施有效殺傷。這一種非入侵的治療癌癥的方法，它基于光敏劑和與這種光敏劑吸收光譜相匹配的相應波長的光這兩個因素。當光敏劑注入人體一段時間后，在腫瘤組織中的濃度要比在正常組織中高，此時若用相應波長的激光照射患處，可對腫瘤組織進行靶破壞。

現有技術的不足之處主要分為三個方面：(1)理想的光動力療法的光敏劑應該具有較高的單重態氧量子產率，這就要求染料分子具有高的系間竄越效率。許多熒光染料分子具有合適的吸收波長、良好的生物相容性、獨特的細胞、亞細胞器和生物分子結合能力，但低系間竄越效率限制了它們在光療領域的應用。(2)由于氟硼二吡咯類衍生物的發射波長一般在400～580納米之間，并且水溶性差，因而限制了該類化合物在活細胞以及整體組織器官成像方面的應用；(3)臨床應用的光敏劑往往只具有單一的光動力治療效果，許多患者在接收治療后往往會出現復發現象，將光熱治療和光動力治療相結合可以實現更好的治療效果。因此開發新型具有光熱和光動力雙功能的光敏劑藥物仍然面臨極大的挑戰，必須結合現有的技術進行改善。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種多碘修飾的氟硼二吡咯類衍生物，通過不同數量碘的引入來調控氟硼二吡咯類衍生物的光物理活性。同時，利用EPR效應使氟硼二吡咯類納米膠束高選擇性地積聚于腫瘤細胞，實現有效的光治療，從而達到高效低毒殺死腫瘤細胞的目標。

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種多碘修飾的氟硼二吡咯類衍生物，所述多碘修飾的氟硼二吡咯類衍生物具有如式(Ⅰ)所示的結構式：

其中，R為H或I；

R¹為：n＝11～227且n為正整數。

進一步地，所述n＝116。

本發明還提供了所述多碘修飾的氟硼二吡咯類衍生物的制備方法，包括以下步驟：

S1：提供式(Ⅱ)所示的化合物，與溴丙炔在縛酸劑和溶劑存在的條件下反應，得到式(Ⅲ)所示的化合物；

S2：式(Ⅲ)所示的化合物發生碘取代反應，得到式(Ⅳ)所示的化合物；