[發明專利]磺達肝癸鈉中間體制備方法

有效

• 申請號: 201910298009.8
• 申請日: 2019-04-15
• 公開（公告）號: CN110386958B
• 公開（公告）日: 2023-01-24
• 發明（設計）人: 竇月磊;王磊;朱寬;張順吉;田偉偉
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H1/00
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本發明涉及磺達肝癸鈉中間體制備方法。具體而言，本發明涉及式D5化合物的制備方法，R²、R³為羥基保護基；還提供了式D5化合物用于制備磺達肝癸鈉的方法。該制備方法簡化了工藝路線，提高了合成收率，簡化了后續產品的純化工作以及降低了整體工藝生產成本。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種磺達肝癸鈉中間體制備方法。

背景技術

磺達肝癸鈉(Fondaparinux sodium)由Choay,S.A.研發，該化合物是一種人工合成的戊糖Xa抑制劑，可用于預防整形外科手術中病人的靜脈血栓的形成，也可用于治療靜脈血栓和肺栓塞，其化學名稱為：氧-[2-脫氧-6-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-(1--4)-氧-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1--4)-氧-[2-脫氧-3,6-二-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖]-(1--4)-氧-(2-氧-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1--4)-氧-[2-脫氧-1-氧-甲基-6-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖苷]十鈉鹽，結構式如下：

現有技術中已公開了多種合成工藝，如US4818816、US8288515、US8987430等，但是由于磺達肝癸鈉化合物結構復雜，合成工藝較長，嚴重制約其工業大生產，導致產品價格比較昂貴，不利于藥物的推廣與普及。

在眾多現有技術文獻中，D5骨架化合物作為合成磺達肝癸鈉的關鍵中間體，該化合物質量和收率將影響后續磺達肝癸鈉中間體的質量和收率，甚至最終產品磺達肝癸鈉的質量和收率，其中R²、R³、R⁴為羥基保護基，

Carbohydrate research 281,1996,253-276報道了制備D5化合物的方法，將底物中羥基保護基選擇性脫除，再選擇性上乙酰基保護基，最后進行羥基保護以獲得式D5化合物，該合成路線長，合成策略繁瑣，整體收率低，不適用于工業大生產，具體合成路線如下：

Chem.Eur.J.2002,8(19),4424-4433則先將底物B-I化合物中不同位阻的羥基分別進行保護，再利用各種保護基不同離去性，選擇脫去三苯甲基羥基保護基，以獲得B-IV。該合成策略繁瑣，為了保護B-I化合物中羥基需要選擇不同性質保護基進行分步操作、分步保護，工藝路線較長，收率低，不利于工業生產，

在制備式D5化合物時，現有技術或多或少存在一些問題，譬如，工藝路線較長，中間體純化困難、收率低及質量差等缺陷。因此，需要開發新的磺達肝癸鈉中間體D5的合成工藝，簡化工藝路線，提高合成收率，簡化后續產品的純化工作以及降低整體工藝生產成本。

發明內容

本發明提供一種式D5化合物的制備方法，

該方法包括：式4化合物經酰化反應轉化為式D5化合物的步驟，其中R¹為烷基或羥基保護基，R²、R³為羥基保護基，且R³相同，

進一步地，本發明所述酰化反應條件為乙酸酐/酸，其中所述酸在酰化反應體系中既可以作為溶劑存在，又可以作為促進酰化反應的試劑存在，包含但不限于鹽酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸中的至少一種，優選所述酸中還含有乙酸。

在實施方案中，所述酰化反應條件為乙酸酐/乙酸/硫酸，