[發明專利]一種2-氨基嘧啶類化合物的藥學上可接受的鹽

有效

• 申請號: 201910291374.6
• 申請日: 2019-04-12
• 公開（公告）號: CN110372607B
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發明（設計）人: 趙俊;孫敏;楊飛;田帥華;莫磊;金超;吳燕嬌;宋婷婷
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業有限公司;中國科學院上海藥物研究所;中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48;A61K31/505;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

本發明提供了化合物N?((5?((5?氯?4?((萘?2?基)氨基))嘧啶?2?基)氨基)?2?((N?甲基?N?二甲氨基乙基)氨基)?4?甲氧基苯基)丙烯酰胺的藥學上可接受的鹽，尤其是磷酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽和樟腦磺酸鹽，以及這些鹽在制備治療或預防腫瘤的藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的藥學上可接受的鹽。

背景技術

國際專利申請WO2016/082713A1(申請日為2015年11月18日，將該申請的內容引入本文作為參考)公開了一種2-氨基嘧啶類化合物，其中化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺具有如式(I)所示的結構：

該化合物可以有效抑制多種腫瘤細胞的生長，并對EGFR及IGF1R蛋白酶產生抑制作用。研究該化合物藥學上可接受的鹽形形式對于改善藥物的成藥性等有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于提供式(I)化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的藥學上可接受的鹽，改善藥物的成藥性，如穩定性、溶解性、吸濕性、生物利用度等。

根據本發明的第一方面，提供一種化合物I的藥學上可接受的鹽，是由化合物I與任意酸形成的無機鹽或有機鹽。

進一步地，所述鹽可選自磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、己二酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、樟腦磺酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽和苯甲酸鹽。

優選地，所述鹽選自化合物I的磷酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽和樟腦磺酸鹽，更優選磷酸鹽和硫酸鹽。

所述鹽中，化合物I與酸的摩爾比可以為(3±0.6):1、例如(3±0.4):1、例如(3±0.2):1、例如(3±0.1):1，例如約為3:1。

或者，所述鹽中，化合物I與酸的摩爾比可以為(2±0.4):1、例如(2±0.3):1、例如(2±0.2):1、例如(2±0.1):1，例如約為2:1。

或者，所述鹽中，化合物I與酸的摩爾比約為(1±0.2):1、例如(1±0.15):1、例如(1±0.1):1、例如(1±0.05):1，例如約為1:1。

例如，在一個實施例中，化合物I的磷酸鹽是由化合物I與磷酸按摩爾比為(3±0.6):1組成，進一步地摩爾比為(3±0.4):1，更進一步地為(3±0.2):1，更進一步地為(3±0.1):1，例如約為3:1。

例如，在一個實施例中，化合物I的磷酸鹽是由化合物I與磷酸按摩爾比為(2±0.4):1組成，進一步地摩爾比為(2±0.3):1，更進一步地為(2±0.2):1，更進一步地為(2±0.1):1，例如約為2:1。

例如，在一個實施例中，化合物I的磷酸鹽是由化合物I與磷酸按摩爾比為(1±0.2):1組成，進一步地摩爾比為(1±0.1):1，更進一步地為(1±0.05):1，例如約為1:1。

例如，在一個實施例中，化合物I的硫酸鹽是由化合物I與硫酸按摩爾比為(2±0.4):1組成，進一步地摩爾比為(2±0.3):1，更進一步地為(2±0.2):1，例如約為2:1。

例如，在一個實施例中，化合物I的硫酸鹽是由化合物I與硫酸按摩爾比為(1±0.2):1組成，進一步地摩爾比為(1±0.1):1，更進一步地為(1±0.05):1，例如約為1:1。