[發(fā)明專利]一種血卟啉單甲醚/聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米微球及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910290909.8
• 申請(qǐng)日: 2019-04-11
• 公開（公告）號(hào): CN110025783A
• 公開（公告）日: 2019-07-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郝蘭;嚴(yán)思靜;盧岷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K41/00
• 分類號(hào): A61K41/00;A61K9/16;A61K49/00;A61K49/22;A61P35/00
• 代理公司: 北京匯澤知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11228
• 代理人: 武君

本發(fā)明涉及一種血卟啉單甲醚/聚乳酸?羥基乙酸共聚物納米微球及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)用制劑技術(shù)領(lǐng)域，在制備該微球的過程中采用雙乳化法和冷凍干燥法，以聚乳酸?羥基乙酸共聚物(PLGA)為載體，將血卟啉單甲醚(HMME)裝載到PLGA微球的殼膜中，制備出HMME/PLGA微球，該微球具有組織選擇性好、治療后避光時(shí)間短、生物相容性好和可降解性等優(yōu)點(diǎn)。該微球不但具有超聲/光聲雙模態(tài)顯像功能，能夠增強(qiáng)體內(nèi)外超聲/光聲成像效果，還可以用作HIFU增效劑，增強(qiáng)體內(nèi)外HIFU治療的效果。該微球制備工藝簡(jiǎn)單，易操作，適合擴(kuò)大化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)用制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種血卟啉單甲醚/聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米微球及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

高強(qiáng)度聚焦超聲(High-intensity focused ultrasound,HIFU)是通過物理方法無(wú)創(chuàng)治療腫瘤等病變的技術(shù)，通過一定的方法將低能量的超聲波聚焦在治療靶區(qū)，通過靶區(qū)的空化效應(yīng)及機(jī)械效應(yīng)等使細(xì)胞壞死，達(dá)到治療病灶的目的，其對(duì)實(shí)體腫瘤及非腫瘤性疾病治療方面的安全性及有效性已得到廣泛認(rèn)可。但是，實(shí)際治療中超聲波在生物組織傳播過程中卻具有衰減特性，能量會(huì)隨距離增加呈指數(shù)衰減，并且組織的血液流動(dòng)亦會(huì)帶走部分能量，削弱靶區(qū)能量積聚，極大地降低了HIFU治療效率。學(xué)者們希望通過增大治療功率，延長(zhǎng)治療時(shí)間等來(lái)提高HIFU治療效率，但如此容易引起一系列并發(fā)癥，如皮膚灼傷、聲通道及周圍組織損傷等，因此HIFU增效劑研究應(yīng)運(yùn)而生。增效劑是一類通過增加超聲的空化作用、改變靶區(qū)組織的聲環(huán)境等增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)能量沉積的物質(zhì)，從研究最深入的微泡造影劑到各種新型制劑，研究者們一直在不斷地探索。然而，微泡等可影響HIFU聲束在組織中的聚焦，從而降低組織的消融體積；而有的有機(jī)造影劑粒徑大且穩(wěn)定性低，很難滲入腫瘤組織，降低了治療效果；無(wú)機(jī)納米顆粒由于其毒性和較低的生物相容性與降解性，很難在臨床實(shí)踐中使用。

聲動(dòng)力化學(xué)療法(sonodynamic chemistry therapy,SDT)是指利用超聲和某些化學(xué)物質(zhì)的聯(lián)合效應(yīng)，用一定頻率和強(qiáng)度的超聲波輻照腫瘤部位，激活腫瘤部位富集并潴留的聲敏劑，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆性損傷，從而達(dá)到治療腫瘤目的的方法。血卟啉單甲醚(HematoPorphyrin Monomethyl Ether,HMME)是一種具有脂水兩親性的卟啉類聲敏劑,具有組成單一、單態(tài)氧產(chǎn)量高、腫瘤選擇性攝入率高等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上可用于多種腫瘤的診斷以及腦膠質(zhì)瘤等的治療。但是HMME在水中易團(tuán)聚，影響了其生物利用率和對(duì)光的吸收，限制了在臨床上的應(yīng)用。

因此急需一種既能有效增強(qiáng)HIFU消融的治療效果，又能增強(qiáng)體內(nèi)外超聲/光聲成像效果的多功能制劑。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種血卟啉單甲醚/聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米微球的制備方法；目的之二在于提供一種血卟啉單甲醚/聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米微球；目的之三在于提供該血卟啉單甲醚/聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米微球作為聲動(dòng)力化學(xué)療法中聲敏藥物的應(yīng)用；目的之四在于提供該血卟啉單甲醚/聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米微球作為高強(qiáng)度聚焦超聲療法中增效劑的應(yīng)用。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

1、一種血卟啉單甲醚/聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米微球的制備方法，所述方法包括如下步驟：

(1)將血卟啉單甲醚和分子量為20000的聚乳酸-羥基乙酸共聚物溶于三氯甲烷中，然后加入內(nèi)水相，超聲處理后獲得w/o型乳狀液；

(2)向步驟(1)中獲得w/o型乳狀液中加入聚乙烯醇水溶液，經(jīng)高速分散均質(zhì)機(jī)處理后，獲得w/o/w型乳狀液；

(3)去除步驟(2)中獲得的w/o/w型乳狀液中的三氯甲烷后離心獲得沉淀，以水將所述沉淀離心洗滌后冷凍干燥，制得血卟啉單甲醚/聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米微球。