[發(fā)明專利]一種琥珀酸美托洛爾緩釋片及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910286113.5
• 申請日: 2019-04-10
• 公開（公告）號: CN111803459A
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 毛世瑞;戚煌赟;張欣
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/32;A61K31/138;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/06
• 代理公司: 北京知聯(lián)天下知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11594
• 代理人: 張陸軍

本發(fā)明涉及一種琥珀酸美托洛爾緩釋片及其制備方法，以陰離子和陽離子型聚合物的組合物作為緩釋基質(zhì)，設(shè)計了一種新型的凝膠骨架體系，所述緩釋基質(zhì)為卡波姆、卡拉膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種與殼聚糖的組合物，所述緩釋基質(zhì)不僅具有良好的生物相容性、可降解性，而且具有良好的壓縮成型性，所述緩釋片與市售參比制劑相比具有相似的體外釋放特征。本發(fā)明還提供了琥珀酸美托洛爾緩釋片的制備方法，制備過程簡易，易于大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種琥珀酸美托洛爾緩釋片及其制備方法。

背景技術(shù)

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，人們的物質(zhì)水平不斷提高，然而與此同時，各種心血管疾病的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐年增長的趨勢。據(jù)2017年中國心血管報告顯示，我國目前有心血管患病人數(shù)約2.9億，其中腦卒中1300萬，冠心病1100萬，肺源性心臟病500萬，心力衰竭450萬，風(fēng)濕性心臟病250萬，先天性心臟病200萬，高血壓2.7億。同時根據(jù)報告顯示，心血管病死亡占居民疾病死亡構(gòu)成40％以上。報告表明，國內(nèi)目前的心血管疾病防治工作仍面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，是一項長期任務(wù)。

美托洛爾，化學(xué)名稱為1-異丙氨基-3-[對-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇，是一種選擇性β1受體阻滯劑，是臨床上治療高血壓，心絞痛，心律失常等心血管疾病的常用藥物之一。美托洛爾由于其半衰期短，約為3-4小時，因此作為普通片則需要多次服藥；又因為其對心臟的治療作用具有劑量依賴性，如果美托洛爾的血藥濃度過高(如普通片)則會對周圍血管的β2受體產(chǎn)生作用，從而引起副反應(yīng)，鑒于以上原因，將美托洛爾制成緩釋制劑，不僅可以減少患者的服藥次數(shù)，增加患者的依從性，而且可以降低血藥濃度峰值，減少副反應(yīng)。目前臨床上主要用美托洛爾的酒石酸鹽以及琥珀酸鹽，由于酒石酸美托洛爾的水溶性(700mg/mL)顯著大于琥珀酸美托洛爾的水溶性(270mg/mL)，酒石酸鹽的溶解速度顯著快于琥珀酸鹽，為了獲得緩慢而持久平穩(wěn)的緩釋效果，因此選用琥珀酸鹽替代酒石酸鹽來制備緩釋片。

目前市場上主要銷售的美托洛爾緩釋片為由阿斯利康公司于1975年推出的“倍他樂克”，是目前使用最為廣泛的β受體阻滯劑。倍他樂克是一種多單元型緩釋小丸體系，每一個緩釋片包含著成百上千個的緩釋小丸。

在美國專利US04927640中詳細(xì)介紹了倍他樂克緩釋片的制備方法，主要是以二氧化硅為空白丸芯，通過噴霧等方式在空白丸芯表面涂布琥珀酸美托洛爾藥物形成含藥微丸，然后再用緩釋材料包衣形成緩釋含藥微丸，緩釋微丸再與其他輔料混合壓片。

此外在專利CN106692093A中也記載了類似體系的制備方法：將美托洛爾，空白丸芯，EC和HEC(致孔劑)預(yù)混合，利用EC水分散體作為粘合劑，通過一步制粒法得到緩釋微丸，最后將微丸與微粉硅膠混合直接壓片，工藝相對簡單，并且整個過程避免了有機溶劑的使用。

以及在專利CN104546771A中記載的多單元體系的方法：將部分琥珀酸美托洛爾與稀釋劑微晶纖維素混勻，加入含有粘合劑(HPMC)的溶液制成軟材，將軟材通過擠出、滾圓、干燥得含藥小丸；然后通過噴霧依次包被隔離層和緩釋層(主要為EC)，得到緩釋小丸；然后將緩釋小丸(緩釋部分)、剩余部分琥珀酸美托洛爾(速釋部分)和藥用輔料混合，壓片即得，其中緩釋小丸中的部分琥珀酸美托洛爾與剩余部分琥珀酸美托洛爾的重量比為8-10:1，可解決現(xiàn)有大部分多單元體系只有緩釋部分造成的藥物釋放滯后的問題。

盡管以上多單元體系能十分穩(wěn)定有效的控制藥物的釋放行為，且安全，在劑量的調(diào)節(jié)上也十分靈活。但其缺點也十分明顯，包括制作工藝復(fù)雜；成本高；存在有機溶劑殘留等安全性問題；包衣膜在壓片過程中容易破裂；不同釋藥行為的包衣微丸之間的比例需要經(jīng)過篩選優(yōu)化；微丸和其他輔料在壓片過程中容易產(chǎn)生分層，導(dǎo)致藥物的含量均勻度不合格，因此在實際生產(chǎn)過程中仍存在一定的限制。

而在專利CN102085195A中記載了一種美托洛爾骨架片的制備方法：將琥珀酸美托洛爾與羥丙甲纖維素，卡波姆以適當(dāng)?shù)谋壤旌虾笾栖洸?，最后壓成片?/p>