[發明專利]一種白藜蘆醇硝基乙烯類化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201910284930.7
• 申請日: 2019-04-10
• 公開（公告）號: CN110041204A
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 阮班鋒;郭偉云;李遙;葛為為
• 申請（專利權）人: 合肥工業大學
• 主分類號: C07C205/32
• 分類號: C07C205/32;C07C201/12;C07C43/215;C07C41/16;C07C47/575;C07C45/00;A61P35/00
• 代理公司: 合肥中博知信知識產權代理有限公司 34142
• 代理人: 錢衛佳

本發明公開了一種白藜蘆醇硝基乙烯類化合物及其制備方法和用途，涉及藥物設計與合成技術領域，具有如下通式：本發明設計并制備了白藜蘆醇硝基乙烯類化合物，并將所制白藜蘆醇硝基乙烯類化合物應用于抗癌藥物的制備，而生物活性測試結果顯示其對人胃癌細胞系MGC803、人肝癌細胞系SMMC?7721和人乳腺癌細胞系MDA?MB?231具有良好的抑制活性，因此該白藜蘆醇硝基乙烯類化合物的制備對篩選出新型抗癌藥物具有重要意義。

技術領域：

本發明涉及藥物設計與合成技術領域，具體涉及一種白藜蘆醇硝基乙烯類化合物及其制備方法和用途。

背景技術：

微管是由微管蛋白及微管輔助蛋白組成的中空管狀結構。微管蛋白包括α和β亞單位，微管輔助蛋白包括MAP蛋白家族、Tau蛋白、微管正端跟蹤蛋白等。微管是構成細胞骨架的主要成分之一，幾乎存在于所有真核生物細胞之中，在維持細胞形態、細胞內物質運輸、細胞分裂及分化等生理過程中發揮重要作用。近年來研究發現，微管的組成與解聚等異常表達影響細胞有絲分裂過程，蛋白異常表達引起微管動態系統的失衡，對腫瘤的發生起到重要作用。因此，開發新型的具有更強活性、更低毒性、并且對耐藥腫瘤細胞更有效的新型微管蛋白抑制劑具有很大的應用前景。

白藜蘆醇(3-4'-5-trihydroxystilbene)，又稱芪三酚，是一種天然多酚類化合物。20世紀70年代首次從毛葉藜蘆植物的根部分離純化而得，后來又在虎杖、花生、桑椹等植物中發現了該種成份。白藜蘆醇已被證實具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、心血管保護、神經保護、免疫調節等藥理作用。研究證明白藜蘆醇具有穩定微管相關蛋白的作用。特別具有強效的抗癌作用，對許多腫瘤細胞系的生長有抑制作用，如淋巴瘤，骨髓瘤，黑色素瘤，乳腺癌，胰腺癌，結腸直腸癌，肝細胞和前列腺癌等。

但白藜蘆醇水溶性差，生物利用度較低，相對活性不高，而且選擇性差，大量科研人員以白藜蘆醇結構為母核對其進行修飾改造以期得到活性較高的先導化合物。M.Amarnath Reddy等人設計合成了含有硝基乙烯基結構的一系列化合物，研究發現這些化合物能夠有效的抑制微管蛋白的聚合，使細胞周期停留在細胞分裂周期的G2/M期，導致細胞凋亡，是潛在的微管蛋白抑制劑。

發明內容：

本發明所要解決的技術問題在于提供一種白藜蘆醇硝基乙烯類化合物，依據藥物的拼合原理和基于結構的藥物分子設計理念，在白藜蘆醇所具有的二苯乙烯分子骨架上引入硝基乙烯基結構，獲得了白藜蘆醇硝基乙烯類衍生物；并且生物活性測試結果表明該白藜蘆醇硝基苯乙烯類化合物對人胃癌細胞系MGC803、人肝癌細胞系SMMC-7721和人乳腺癌細胞系MDA-MB-231具有良好的抑制活性。

本發明所要解決的技術問題采用以下的技術方案來實現：

一種白藜蘆醇硝基乙烯類化合物，具有如下通式：

通式中R選自下列基團中的一種：

上述白藜蘆醇硝基乙烯類化合物的反應方程式和制備方法包括如下步驟：

反應試劑和反應條件:(i)R-Br,K₂CO₃,TABA,丙酮,回流,過夜；(ii)DMF,POCl₃,乙腈,0℃to室溫,2h；(iii)CH₃NO₂,NH₄OAc,100℃,2h.

步驟1：于丙酮中加入紫檀芪，隨后分別順序加入無水碳酸鉀、四丁基溴化銨及溴代烷烴，油浴加熱至55-58℃回流攪拌反應，TLC點板監測反應進程；反應完全后真空抽濾，取濾液，濃縮干燥后柱層析分離(乙酸乙酯：石油醚＝1:4，v/v)得到紫檀芪羥基取代衍生物；