[發明專利]一種IDO抑制劑的晶型及其鹽

在審

• 申請號: 201910282934.1
• 申請日: 2019-04-10
• 公開（公告）號: CN110357831A
• 公開（公告）日: 2019-10-22
• 發明（設計）人: 曹笑立;王立坤;杜振興
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D271/08
• 分類號: C07D271/08;C07C303/32;C07C309/04;C07C309/30;A61K31/4245;A61P35/00;A61P35/02;A61P25/28;A61P37/02;A61P25/22;A61P25/24;A61P27/12;A61P31/18
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本發明涉及一種IDO抑制劑的晶型及其鹽。具體而言，本發明涉及一種含氨磺酰基的1,2,5?噁二唑類IDO抑制劑，即化合物N?(3?溴?4?氟苯基)?N’?羥基?4?((2?(1?(氨磺酰基氨基)環丙基)乙基)氨基)?1,2,5?噁二唑?3?甲脒(如式Ⅰ所示)的晶型、鹽、以及鹽的晶型，涉及的晶型溶解度、穩定性、吸濕性方面更有優勢，更適合于藥物開發，滿足生物利用度和藥效要求，能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產工藝穩定、可重復可控，能夠適應于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及一種IDO抑制劑N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基-4-((2-(1-(氨磺酰基氨基)環丙基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的晶型、鹽、以及鹽的晶型。

背景技術

吲哚胺-吡咯-2,3-雙加氧酶(Indoleamine-pyrrole-2,3-Dioxygenase,IDO)是色氨酸犬尿氨酸途徑(kynurenine pathway,KP)的限速酶,催化色氨酸代謝產生L-犬尿氨酸,喹啉酸等具有細胞毒性的代謝產物。研究證實IDO已經成為治療人類多種重大疾病的重要靶點,如腫瘤、神經系統疾病以及其他一些色氨酸代謝異常的疾病。

目前尚未有IDO抑制劑上市銷售，Incyte Corp的IDO抑制劑epacadostat目前進展到臨床Ⅲ期，Bristol-Myers Squibb Co的IDO抑制劑BMS-986205目前也進展到臨床Ⅲ期，其余的IDO抑制劑都在研發的更早期階段。WO2016155545A公開了一系列含氨磺酰基的1,2,5-噁二唑類IDO抑制劑，并進行了結構表征，其中包括式Ⅰ化合物。另外，該申請還對式Ⅰ化合物進行了生物學評價，結果顯示該化合物對人源的IDO 1蛋白酶活性具有明顯的抑制作用，對Hela細胞內的IDO蛋白酶活性具有明顯的抑制作用，而且發現上述化合物的藥代吸收良好，具有明顯的藥代吸收效果。

化合物的藥用形式(如晶型、鹽)往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定形的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。藥物的多晶型對產品儲存、生產及放大有不同的要求。因此，深入研究式I化合物的晶型及鹽的晶型，改善式I所示化合物或其鹽的各方面性質是很有必要的。

發明內容

為了探究IDO抑制劑化合物的具體藥用形式與其理化性質之間的關系，進而開發出更加適合作為藥品的IDO抑制劑的特定藥用形式，本發明提供了一種IDO抑制劑N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基-4-((2-(1-(氨磺酰基氨基)環丙基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(式Ⅰ化合物)的晶型、鹽、鹽的晶型、制備方法和應用。

本發明提供一種式Ⅰ化合物A晶型，所述A晶型的X射線粉末衍射圖在2θ值為9.398、15.388、17.402、22.525、22.926、25.028處具有特征峰。

進一步地，所述A晶型的X射線粉末衍射圖在2θ值為7.284、9.398、11.328、15.388、17.402、17.820、18.285、18.354、19.675、19.964、20.997、21.778、22.525、22.926、24.145、25.028處具有特征峰。