[發明專利]土曲霉次級代謝物-丁內酯在制備治療糖尿病藥物中的用途

在審

• 申請號: 201910280510.1
• 申請日: 2019-04-09
• 公開（公告）號: CN109999024A
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發明（設計）人: 孫坤來;張譯文;宮凱凱;趙成英
• 申請（專利權）人: 嘉興市爵拓科技有限公司
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P3/10;C12P17/04
• 代理公司: 北京國翰知識產權代理事務所(普通合伙) 11696
• 代理人: 衛翠婷

本發明提供一種土曲霉次級代謝物?丁內酯在制備治療糖尿病藥物中的用途，屬于微生物藥物技術領域，包括丁內酯I。上述丁內酯I按照以下方法提取而得：將接種于發酵液中的土曲霉OUCMDZ?2739在20?30℃下發酵25?35天；將發酵結束后的發酵液通過粗棉布過濾以分離濾液和菌絲，分別用乙酸乙酯萃取，將所得乙酸乙酯萃取液合并，濃縮，得到乙酸乙酯溶液提取物；將乙酸乙酯提取物進一步純化，得到丁內酯I。本發明制得的藥物能夠抑制機體α?葡萄糖苷酶活性，調節腸道菌群的組成，代謝出更多的短鏈脂肪酸，降低尿酸水平，維持胰島素的合成，避免血糖水平升高，達到緩解2型糖尿病的目的。

技術領域

本發明屬于微生物藥物技術領域，具體涉及土曲霉次級代謝物-丁內酯在制備治療糖尿病藥物中的用途。

背景技術

對陸生微生物近百年的研究歷史，發現了大量的化學結構多樣性和生物活性顯著的天然產物，極大的推動了生物素藥物的發展，如：青霉素、萬古霉素、鏈霉素等。對微生物越來越多的關注，自然導致微生物的重復研究和已知化合物重復開發、新化合物發現的機率降低。因此人們開始關注微生物蘊藏量更大、種類多樣性更多的海洋來源微生物。海洋微生物由于其獨特的生存環境(高壓、高鹽、低溫、寡營養)導致其具有與陸生微生物截然不同的代謝途徑，因而更易產生不同于陸生微生物的次生代謝產物，進而表現出良好的生物活性如：抑制群體感應活性、抑菌活性、抗病毒活性、蛋白激酶抑制活性、細胞毒活性、腫瘤細胞周期抑制活性等，因而日漸成為海洋藥物研究工作者青睞的重要天然產物化學資源。海水中微生物的豐度達到10⁶/mL，海底沉積物微生物豐度更是達到了10⁹/mL。然而海洋樣品采集難度高，常規實驗室條件下僅有低于5％的海洋微生物被分離得到，即便獲得的微生物在實驗室培養條件下也不能完全表達其在海洋環境下的所有生物合成途徑的代謝產物。因此如何最大程度的開發這些來之不易的海洋微生物資源，使其能最大限度的被人類利用，成為科學工作者的一個重要任務和課題。曲霉屬真菌一直以來都是天然產物界研究的重要菌種，其次級代謝產物結構新穎骨架多變，除了常規的甾體、倍半萜、蒽醌等常見結構類型以外，往往還含有：生物堿類、肽類、聚酮類、二倍半萜等多種的骨架。這些結構新穎的化合物往往還含有細胞毒，抗菌，抗病毒等多種活性，成為海洋藥物先導化合物的重要來源之一，引起了業內學者的廣泛關注。

糖尿病是一種慢性疾病，其特征是血糖過度，在世界范圍內，糖尿病己經影響了大約有3.66億人，而且這一數字在逐年攀升，到2030年預計將達到5.52億。糖尿病有三個主要類型：1型糖尿病也稱為胰島素依賴型糖尿病，2型糖尿病被稱為非胰島素依賴糖尿病和妊娠期糖尿病。2型糖尿病是最常見的形式，處于這種情況的病人超過90％。除了通過飲食和運動來控制血糖水平以外，目前還有一些治療措施可將血糖水平控制在一定范圍內，主要是己經批準上市的6大類藥物，包括胰島素及其類似物、磺脲類、氯茴苯酸類、雙胍類、噻唑烷二酮類(TZDs)和α-糖苷酶抑制劑。而α-糖苷酶抑制劑作為一類降糖藥具有往降糖藥所不具有的優勢，且目前臨床使用的此類藥物只有為數不多的幾個，因此α-糖苷酶抑制劑的開發具有非常廣闊的前景，同時也是關系人類健康的重要方向。

發明內容

本發明的目的在于提供一種土曲霉次級代謝物-丁內酯在制備治療糖尿病藥物中的用途，制得的藥物能夠抑制機體α-葡萄糖苷酶活性，調節腸道菌群的組成，代謝出更多的短鏈脂肪酸，降低尿酸水平，維持胰島素的合成，避免血糖水平升高，達到緩解2型糖尿病的目的。

本發明為實現上述目的所采取的技術方案為：

土曲霉次級代謝物-丁內酯在制備治療糖尿病藥物中的用途，包括式I所示丁內酯I，