[發明專利]1-甲基-3-單氟甲基吡唑-4-甲酸酰胺化合物及其制備方法、用途

在審

• 申請號: 201910276518.0
• 申請日: 2019-04-08
• 公開（公告）號: CN109970652A
• 公開（公告）日: 2019-07-05
• 發明（設計）人: 馬軍安;張越;張發光
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14;A01P1/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 程小艷

本發明公開了以1?甲基?3?氰基?4?(2?呋喃)吡唑為原料制備1?甲基?3?單氟甲基吡唑?4?甲酸酰胺化合物(I)、制備方法以及這類化合物的殺菌用途。具體而言，本發明提供了一種以1?甲基?3?氰基?4?(2?呋喃)吡唑(Ia)為原料，通過氰基還原和氟化反應及呋喃環氧化反應中間體(Ib?d)，羧酸經過酰胺化反應制得1?甲基?3?單氟甲基吡唑?4?甲酸酰胺化合物(I)的方法；1?甲基?3?單氟甲基吡唑?4?甲酸酰胺化合物(I)具有很好的殺菌活性，可用作農作物殺菌劑。

技術領域

本發明屬于化學農藥分子設計合成技術領域，尤其涉及1-甲基-3-單氟甲基吡唑-4-甲酸酰胺化合物(I)及其制備方法、用途。

背景技術

取代的3-三氟甲基吡唑和3-二氟甲基吡唑是很多醫藥和農藥分子的核心活性結構單元。醫藥化學家和農藥化學家已經發展了許許多多方法合成3-三氟甲基吡唑和3-二氟甲基吡唑，并將其用于活性分子設計合成中，發展了多個醫藥和農藥分子[(a)S.Fustero,M.Sáanchez-Roselló,P.Barrio,A.Simón-Fuentes,Chem.Rev.2011,111,6984–7034；(b)F.Giornal,S.Pazenok,L.Rodefeld,N.Lui,J.-P.Vors,F.R.Leroux,J.FluorineChem.2013,152,2–11；(c)S.G.S.Senkardes,Eur.J.Med.Chem.2015,97,786–815.]。相對而言，3-單氟甲基吡唑合成研究非常少，現有方法是采用單氟取代1,3-二羰基化合物與取代肼進行縮合反應，存在區域選擇性差，異構體分離困難等問題；另一方面將3-單氟甲基吡唑作為活性結構單元，應用于醫藥和農藥分子中還未解報道。因此發展3-單氟甲基吡唑新的構造方法，并將其用于活性分子設計合成中，具有非常重要的理論意義和潛在應用價值。

最近我們利用重氮乙腈與硝基烯烴的[3+2]環加成反應，高效快速制備了1-甲基-3-氰基-4-(2-呋喃)吡唑(Z.Chen,Y.Zhang,J.Nie,J.-A.Ma,Org.Lett.2018,20,2120–2124.)，這個方法為合成新型3-單氟甲基吡唑提供了基礎。

發明內容

有鑒于此，本發明提供了一種以1-甲基-3-氰基-4-(2-呋喃)吡唑為原料制備1-甲基-3-單氟甲基吡唑-4-甲酸酰胺化合物(I)及其制備方法、用途。

本發明的第一個技術方案是：1-甲基-3-單氟甲基吡唑-4-甲酸酰胺化合物(I)的制備方法，包括如下步驟：

步驟1)：1-甲基-3-氰基-4-(2-呋喃)吡唑(Ia)在還原劑作用下，制得中間體(Ib)；

步驟2)：中間體(Ib)在氟化試劑作用下，制得中間體(Ic)；

步驟3)：中間體(Ic)在氧化試劑作用下，制得中間體(Id)；

步驟4)：中間體(Ic)經氯化試劑作用下，在堿存在下與胺反應，制備得得到(I)；

其中：R¹為氫時，R²選自2-位、3-位、4-位是烷基、芳基、鹵素取代的苯基；

R¹為甲氧基時，R²選自1-芳基-2-丙烷基；

所述烷基是C1～C6的直鏈烷基、C3～C9環烷基；

所述芳基是帶有鹵素取代的C6～C14的芳基；

所述鹵素是氟、氯、溴、碘。

所述步驟1)中還原劑為四氫鋰鋁、二異丁基氫化鋁、甲硼烷以及硼氫化鈉與硫酸混合物中任一種；

所述的溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚和乙二醇二甲醚中的任一種。