[發(fā)明專利]一種2-羧基哌嗪連接的他克林-8-氨基(羥基)喹啉衍生物及制備與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910272866.0
• 申請日: 2019-04-04
• 公開（公告）號: CN110041309B
• 公開（公告）日: 2022-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 董長治;陳光銀;王靜;杜志云
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東工業(yè)大學(xué);法國巴黎第七大學(xué)
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/496;A61P25/28
• 代理公司: 廣東廣信君達(dá)律師事務(wù)所 44329
• 代理人: 楊曉松

本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2?羧基哌嗪連接的他克林?8?氨基(羥基)喹啉衍生物及制備與應(yīng)用。所述的2?羧基哌嗪連接的他克林?8?氨基(羥基)喹啉衍生物，為式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物。經(jīng)藥理試驗(yàn)證實(shí)該類化合物對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶活性具有抑制作用，屬于膽堿酯酶抑制劑；并且還能對β?淀粉樣蛋白的自聚集產(chǎn)生抑制作用，對乙酰膽堿的水解和β?淀粉樣蛋白的自聚集起到延緩作用，進(jìn)而提高了乙酰膽堿在突觸的作用，最終實(shí)現(xiàn)有效治療阿茨海默癥的目的。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-羧基哌嗪連接的他克林-8-氨基(羥基)喹啉衍生物及制備與應(yīng)用。

背景技術(shù)

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)也稱為老年癡呆癥，在臨床上，AD的主要癥狀包括：認(rèn)知障礙、失語、執(zhí)行和記憶力逐漸下降，最終導(dǎo)致死亡。其致病機(jī)理尚未明確，發(fā)病非常隱匿、與年齡相關(guān)，隨著年齡的增長患病率增高。

AD的致病機(jī)理目前還未確定，目前得到公認(rèn)的主要有細(xì)胞外的β-樣淀粉蛋白聚集形成毒性低聚物，細(xì)胞內(nèi)的tau蛋白過磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，膽堿能神經(jīng)元受損，導(dǎo)致膽堿能活性下降等等。

AD的致病因素比較多難以對癥下藥，在研究開發(fā)的許多藥物中，絕大多數(shù)在臨床實(shí)驗(yàn)中以失敗告終。至今全世界只有5種藥物被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)。它們分別為：他克林(Tacrine)、多奈哌齊(Donepezil)、加蘭他敏(Galantamine)、利斯的明(Rivastigmine)、美金剛(Memantine)，其中前4種屬于乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase, AChE)抑制劑，這些藥物并不能徹底治療AD，只針對單個(gè)病因，不能逆轉(zhuǎn)。同時(shí)存在肝臟毒性大、生物利用度低等不同程度的缺陷。

從2003年美金剛獲得FDA批準(zhǔn)以來，到目前為止還沒有新藥獲得上市，因此研究開發(fā)有效的治療AD新藥已經(jīng)刻不容緩。而乙酰膽堿酯酶抑制劑是目前治療AD最好的藥物，所以研究開發(fā)具有多靶點(diǎn)協(xié)同治療的膽堿酯酶抑制劑是一個(gè)很有希望的策略。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足和缺點(diǎn)，本發(fā)明的首要目的在于提供一種2-羧基哌嗪連接的他克林-8-氨基(羥基)喹啉衍生物，該化合物既能對乙酰膽堿酯酶活性具有良好抑制作用，又能很好的抑制β-淀粉樣蛋白聚集，可用于治療阿茨海默癥。

本發(fā)明的另一目的在于提供上述2-羧基哌嗪連接的他克林-8-氨基(羥基)喹啉衍生物的制備方法。

本發(fā)明的再一目的在于提供上述2-羧基哌嗪連接的他克林-8-氨基(羥基)喹啉衍生物的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種2-羧基哌嗪連接的他克林-8-氨基(羥基)喹啉衍生物，為式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；

其中，X為O或NH，n為2～7的整數(shù)，R為氫、氟等；

所述的藥用鹽優(yōu)選包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽和琥珀酸鹽等；

所述的2-羧基哌嗪連接的他克林-8-氨基(羥基)喹啉衍生物的制備方法，包含如下步驟：

(1)以N,N'-二芐基乙二胺和2,3-二溴丙酸乙酯為原料，以甲苯為溶劑，在堿性條件下反應(yīng)，得到化合物Ia；在酸性條件下，經(jīng)過鈀碳催化和氫氣的作用下化合物Ia脫芐基保護(hù)發(fā)生加氫還原反應(yīng)，得到哌嗪Ib；然后再用三苯基氯甲烷保護(hù)哌嗪Ib上受空間位阻小的氨基，得到化合物Ic；