[發(fā)明專(zhuān)利]一種2-羧基哌嗪連接的他克林-8-氨基(羥基)喹啉衍生物及制備與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910272866.0
• 申請(qǐng)日: 2019-04-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110041309B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 董長(zhǎng)治;陳光銀;王靜;杜志云
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 廣東工業(yè)大學(xué);法國(guó)巴黎第七大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D401/14
• 分類(lèi)號(hào): C07D401/14;A61K31/496;A61P25/28
• 代理公司: 廣東廣信君達(dá)律師事務(wù)所 44329
• 代理人: 楊曉松

1.一種2-羧基哌嗪連接的他克林-8-氨基(羥基)喹啉衍生物，其特征在于為式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；

其中，X為O或NH，n為2～7的整數(shù)，R為氫或氟。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-羧基哌嗪連接的他克林-8-氨基(羥基)喹啉衍生物，其特征在于：

所述的藥用鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽或琥珀酸鹽。

3.權(quán)利要求1或2所述的2-羧基哌嗪連接的他克林-8-氨基(羥基)喹啉衍生物的制備方法，其特征在于包含如下步驟：

(1)以N,N'-二芐基乙二胺和2,3-二溴丙酸乙酯為原料，以甲苯為溶劑，在堿性條件下反應(yīng)，得到化合物Ia；在酸性條件下，經(jīng)過(guò)鈀碳催化和氫氣的作用下化合物Ia脫芐基保護(hù)發(fā)生加氫還原反應(yīng)，得到哌嗪Ib；然后再用三苯基氯甲烷保護(hù)哌嗪Ib上受空間位阻小的氨基，得到化合物Ic；

(2)在酸催化下，鄰氨基苯酚或苯胺與乙醛進(jìn)行縮合環(huán)化，得到化合物Id；化合物Id經(jīng)芐基或叔丁氧羰基保護(hù)羥基或氨基，得到化合物Ie或Ie’，化合物Ie或Ie’經(jīng)SeO₂氧化，得到2-甲酰基-8-羥(氨)基喹啉衍生物If或If’；

(3)步驟(1)制得的化合物Ic與步驟(2)制得的2-甲酰基-8-羥(氨)基喹啉衍生物If或If’經(jīng)三乙酰氧基硼氫化鈉還原得到化合物Ig或Ig’；化合物Ig或Ig’在酸性條件下脫去三苯基氯甲烷保護(hù)，得到化合物Ih或Ih’；

(4)鄰氨基苯甲酸甲酯經(jīng)堿性水解得到化合物Ij；化合物Ij與環(huán)己酮在三氯氧磷作用下縮合，得到9-氯他克林Ik，9-氯他克林Ik與氨基酸在惰性溶劑下反應(yīng)，得到化合物IL；

(5)步驟(4)制得的化合物IL與步驟(3)制得的化合物Ih或Ih’進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物Im或Im’；化合物Im或Im’經(jīng)過(guò)酯的堿性水解、羥基或氨基脫保護(hù)，得到2-羧基哌嗪連接的他克林-8-氨基(羥基)喹啉衍生物；

所述的化合物Ia、哌嗪Ib、化合物Ic、化合物Id、化合物Ie、化合物Ie’、2-甲酰基-8-羥(氨)基喹啉衍生物If、2-甲酰基-8-羥(氨)基喹啉衍生物If’、化合物Ij、9-氯他克林Ik和化合物IL的結(jié)構(gòu)式依次如下所示：

所述的化合物Ig或Ig’的結(jié)構(gòu)式如下所示：

所述的化合物Ih或Ih’的結(jié)構(gòu)式如下所示：

所述的化合物Im或Im’的結(jié)構(gòu)式如下所示：