[發(fā)明專利]一種阿加曲班中間體酰胺化物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910271811.8
• 申請日: 2019-04-04
• 公開（公告）號: CN109912570A
• 公開（公告）日: 2019-06-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王悅偉;習(xí)朋彥;汪洋;賈憲勇;趙釗
• 申請（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 天津諾德知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 12213
• 代理人: 欒志超

1.一種阿加曲班中間體酰胺化物的制備方法，其特征在于：在無水環(huán)境下，以氯仿為溶劑、CDMT為催化劑、NMM為縛酸劑、N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸為反應(yīng)主要原料、(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯、3-甲基-8-喹啉磺酰氯為反應(yīng)物制備(2R，4R)-1-[N^G-硝基-N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿加曲班中間體酰胺化物的制備方法，其特征在于：

步驟一 將溶劑氯仿、催化劑CDMT、縛酸劑NMM，加入反應(yīng)釜中，投入N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸，降溫溶解后加入(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，攪拌至反應(yīng)完畢；

步驟二 加入3-甲基-8-喹啉磺酰氯，室溫保溫至反應(yīng)完畢；

步驟三 加入10％的小蘇打溶液中和，分層后，取氯仿層減壓濃縮得到白色固體產(chǎn)物即為(2R，4R)-1-[N^G-硝基-N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿加曲班中間體酰胺化物的制備方法，其特征在于：所述催化劑采用CDMT，與N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸相比，重量配比為1:0.1～0.2。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿加曲班中間體酰胺化物的制備方法，其特征在于：所述縛酸劑采用NMM，與N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸相比，重量配比為1:2～3。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿加曲班中間體酰胺化物的制備方法，其特征在于：3-甲基-8-喹啉磺酰氯，與N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸相比，重量配比為1:1.5～2。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿加曲班中間體酰胺化物的制備方法，其特征在于：所述步驟一的反應(yīng)溫度為-30～50℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿加曲班中間體酰胺化物的制備方法，其特征在于：所述步驟一保溫攪拌，時長為1-3h。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿加曲班中間體酰胺化物的制備方法，其特征在于：所述步驟二室溫保溫反應(yīng)時長為2-3h。