[發明專利]一種阿加曲班中間體酰胺化物的制備方法

在審

• 申請號: 201910271811.8
• 申請日: 2019-04-04
• 公開（公告）號: CN109912570A
• 公開（公告）日: 2019-06-21
• 發明（設計）人: 王悅偉;習朋彥;汪洋;賈憲勇;趙釗
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 天津諾德知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 12213
• 代理人: 欒志超

本發明涉及一種阿加曲班中間體酰胺化物的制備方法，在無水環境下，以氯仿、催化劑、縛酸劑、N?Boc?N'?硝基?L?精氨酸、(2R，4R)?4?甲基?2?哌啶甲酸乙酯、3?甲基?8?喹啉磺酰氯為底物制備(2R，4R)?1?[N^G?硝基?N²?(3?甲基?8?喹啉磺酰基)?L?精氨酰]?4?甲基?2?哌啶甲酸乙酯。本發明的有益效果是：該生產過程消除了水分苛刻的條件，避免了零批號的出現，而且反應簡化成一步反應操作，后處理過程簡便，易操作，溶劑易回收利用，溫度的降低使反應過程溫和，HPLC純度提高了14％，收率提高了13％，更利用工業化的實現。

技術領域

本發明屬于化學工程合成技術領域，尤其是涉及一種阿加曲班中間體酰胺化物的制備方法。

背景技術

阿加曲班(argatroban)是由左旋精氨酸衍生而來的低分子凝血酶抑制劑，是目前為止世界上批準的用于急性缺血性腦卒中治療的唯一合成藥物(US 4101653)。阿加曲班的化學名稱為：(2R，4R)-4-甲基-1-[N-((R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物，結構式如下。

1978年日本Mitsubishi化學公司(JP 61-48829)首次報道阿加曲班一水合物的抗凝血酶活性，將其用于臨床治療周圍動脈閉塞性疾病，而后用于動脈血栓形成的治療，美國于2000年批準阿加曲班用于治療HIT病人，2002年FDA批準阿加曲班用于對需要進行介入治療的HIT病人進行抗凝處理。近年來，隨著急性冠脈綜合征(acllte coronary syndrome，ACs)概念的提出，抗血小板、抗凝、纖溶藥物在心肌缺血(心絞痛、心肌梗死)的治療中正發揮越來越重要的作用。

阿加曲班的制備方法，目前文獻(EP 823430)報道的用于工業生產的合成路線為硝基精氨酸與3-甲基-8-喹啉磺酰氯羧和，再與4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯酰胺化，經過水解、氫化、水合得到阿加曲班，酰胺化物(2R，4R)-1-[N^G-硝基 -N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯這一中間體在其中起到關鍵的作用。

阿加曲班中間體酰胺化物(2R，4R)-1-[N^G-硝基-N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基) -L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯是阿加曲班合成過程中不可跨越的中間體，而且在該步驟中價格昂貴的4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的引入也使該酰胺化物中間體對整個合成過程起著至關重要的作用。

目前中間體酰胺化物(2R，4R)-1-[N^G-硝基-N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L- 精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的工業生產過程為兩步反應，反應過程如下述反應式所示：第一步反應，以四氫呋喃為溶劑硝基精氨酸與3-甲基-8-喹啉磺酰氯進行羧和反應，反應完畢后處理得到羧合物；第二步反應，以四氫呋喃為溶劑，羧合物在三乙胺催化的條件下，經過三氯氧磷脫水，再與4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯酰胺化得到目標產物酰胺化物(2R，4R)-1-[N^G-硝基-N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，反應式如下。

該生產過程為兩步反應，而且使用三氯氧磷作為脫水劑，反應過程為嚴格無水過程，對水分的要求十分苛刻，工業生產過程溶劑除水過程較為復雜，成本高，操作復雜，而且水分會導致反應失敗，出現零批號，而且反應本身由于水分的要求苛刻，使得反應收率，含量較低，導致工業生產不能大規模進行。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供一種阿加曲班中間體酰胺化物的制備方法。