[發明專利]一種TD1修飾的Syn-Hycan及其制備方法

在審

• 申請號: 201910268839.6
• 申請日: 2019-04-04
• 公開（公告）號: CN111777682A
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 劉庭福;王俊卿;張建松
• 申請（專利權）人: 深圳市星銀醫藥有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C07K1/06;C07K1/04;A61K8/64;A61Q19/00
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本發明提供一種TD1修飾的Syn?Hycan，其特征在于，將TD1和Syn?Hycan通過TD1賴氨酸的側鏈上的氨基基團連接起來形成新型衍生多肽，本發明還提供了該新型衍生多肽的固相合成方法。該衍生多肽能透過角質層并作用于真皮，使Syn?Hycan能高效發揮作用。

技術領域

本發明涉及多肽應用領域，特別涉及一種TD1修飾的Syn-Hycan的制備方法及其應用。

背景技術

Syn-Hycan是一種新型三肽的三氟乙酸衍生物，分子式為C₂₈H₂₆N₆O₅·2C₂HF₃O₂，肽序是Tetradecyl aminocarbonyl-Dab-Val-Dab-OH。使用Syn-Hycan刺激人成纖維細胞能增加透明質酸(Hyaluronan)的合成，進一步促使水分進入細胞間隙，并與蛋白質結合而形成蛋白凝膠，達到保濕、增加皮膚彈性與張力，改善干燥及松弛皮膚的作用。Syn-Hycan還能刺激人成纖維細胞能增加核心蛋白聚糖(Decorin)和/或Lumican的合成，促進膠原蛋白的生長，從而促進疤痕愈合，加速皮膚組織修復。

改善皮膚健康或增強皮膚外觀的美容成分也必須橫穿皮膚的最外層(角質層)遞送。然而皮膚的有效環境屏障作用使藥物和美容成分兩者橫穿角質層的遞送變得復雜。角質層阻止許多分子(諸如大分子、蛋白質藥物和帶電小分子)穿過其屏障。目前輸送藥物和美容物質穿過角質層的方式主要是利用物理和化學法破壞角質層。物理法通常是具有較低的患者順應性的諸如超聲促滲、離子導入、皮下注射等。盡管使用化學滲透增強劑已取得成效，但它們通常不能輸送大的親水性化合物、蛋白質物質或帶電小分子穿過角質層。此外，化學滲透增強劑可能會造成皮膚刺激。

TD1是具有11個氨基酸序列的透皮短肽,其序列為ACSSSPSKHCG，該短肽能攜帶胰島素通過皮膚進入體內，起到治療作用。自從TD1被發現以來，利用其能夠增強親水性蛋白藥物透皮能力而進行的理論與應用研究已經獲得顯著成果。目前，關于TD1增強蛋白透皮能力的機理尚不明確，但是其透皮能力具有很高的序列特異性和劑量依賴性，其透皮機制在于皮膚本身與皮膚的相互作用，而并非肽與藥物之間的作用。在TD1的應用中，TD1與綠色熒光蛋白(GFP)融合表達后，比普通GFP更容易穿過皮膚。

發明內容

本發明提供了一種TD1修飾的Syn-Hycan及其制備方法，促進Syn-Hycan高效透過角質層，作用于真皮層，最終達到保濕、改善干燥、加速皮膚修復等功效。

具體地，本發明提供了一種TD1修飾的Syn-Hycan，其特征在于，TD1與Syn-Hycan的連接位點為TD1賴氨酸的側鏈上的氨基基團，該新型衍生多肽的結構為：

本發明還提供了一種制備TD1修飾的Syn-Hycan的方法，包括以下步驟：

步驟1：以十四胺、羰基二咪唑(CDI)、H-Dab(Boc)-OH.HCl為原料經過兩步合成得到Tetradecyl aminocarbonyl-Dab(Boc)-OH；

步驟2：以固相載體樹脂為起始樹脂，依據固相偶聯方式依次與Fmoc-Dab(Boc)-OH,Fmoc-Val-OH縮合得到H-Val-Dab(Boc)-Resin；

步驟3：以Tetradecyl aminocarbonyl-Dab(Boc)-OH、H-Val-Dab(Boc)-Resin為原料，在縮合劑作用下偶聯得到

Tetradecyl aminocarbonyl-Dab(Boc)-Val-Dab(Boc)-Resin，再以TFA裂解液裂解得到Tetradecyl aminocarbonyl-Dab-Val-Dab-OH；