[發(fā)明專利]一種合成苯磺順阿曲庫銨的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201910268640.3
• 申請日: 2019-04-04
• 公開（公告）號: CN111777554A
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發(fā)明（設計）人: 張煥;劉宗銀;錢林藝;董鑫菊
• 申請（專利權(quán)）人: 山東瑞安藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D217/20
• 分類號: C07D217/20;C07C303/32;C07C309/29
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本發(fā)明公開了一種合成苯磺順阿曲庫銨的方法，包括以下步驟：式I化合物、式II化合物和草酸二水合物反應生成式III化合物；所得式III化合物在Pd/C催化下反應生成式IV化合物；所述式IV化合物與1,5?戊二醇反應生成式V化合物；所得式V化合物與苯磺酸甲酯進行反應，即制備得到苯磺順阿曲庫銨；其中，式I、式II、式III、式IV和式V所示的化合物分別如下：本發(fā)明的合成方法可以顯著提高苯磺順阿曲庫銨的收率及純度，降低了苯磺順阿曲庫銨的合成成本。

1、技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成苯磺順阿曲庫銨的方法。

2、背景技術(shù)

苯磺順阿曲庫銨(cisatracurium besylate)是最新一代肌松劑，廣泛應用于氣管插管、肝腎功能障礙、心血管手術(shù)等領(lǐng)域。苯磺順阿曲庫銨具有通過非肝非腎途徑代謝的特點和對心血管保護性，在同類藥中具有優(yōu)勢，肌松作用比臨床常用的苯磺阿曲庫銨作用強3倍。苯磺順阿曲庫銨主要適用于全身麻醉，并能廣泛應用在氣管插管、肝腎功能障礙、心血管手術(shù)及老年和兒科病人。該藥自1996年在英國首次上市后，已逐漸代替維庫溴銨和苯磺阿曲庫銨，成為臨床不可缺少的肌松藥物。

苯磺酸阿曲庫銨有4個手性中心，10個同分異構(gòu)體。苯磺順阿曲庫銨是其順式異構(gòu)體，其結(jié)構(gòu)式如下：

苯磺順阿曲庫銨屬于四級銨鹽，在三氯甲烷或乙醇中易溶，在水中略溶，熔點為90～93℃。苯磺順阿曲庫銨由于芐位上的碳是手性中心之一，所以化學性質(zhì)不穩(wěn)定，易分解變旋，因此需遮光，密封，于2～8℃保存。

苯磺順阿曲庫銨目前合成方法主要分為3種，都以外消旋體四氫罌粟堿為原料，經(jīng)拆分和堿化游離得R型異構(gòu)體，方法一是R-四氫罌粟堿經(jīng)過麥克加成，甲基化反應得苯磺酸阿曲庫銨，通過硅膠柱層析分離得產(chǎn)物。方法二是將R-四氫罌粟堿與丙烯酸甲酯麥克加成，再與1,5-戊二醇酯交換反應后,甲基化反應得苯磺酸阿曲庫銨，通過硅膠柱層析分離得產(chǎn)物。方法三是R-四氫罌粟堿與丙烯酸甲酯麥克加成，產(chǎn)物再與苯磺酸甲酯進行氮甲基化反應，與1,5-戊二醇加成后，產(chǎn)物再與氮甲基化的苯磺酸甲酯反應，得到產(chǎn)物。

上述合成方法中，方法一易產(chǎn)生副產(chǎn)物干擾反應，但步驟簡單，純度較高，雜質(zhì)含量低。方法二避免了1,5-戊二醇丙烯酸雙脂的使用，但同時也增加了反應步驟。方法三在反應過程中確定了空間結(jié)構(gòu)，避免了同分異構(gòu)體的生成，但是步驟較復雜。而且，上述合成方法中均存在產(chǎn)品收率低、產(chǎn)品純度不高的問題，導致藥品成本降不下來。此外，苯磺酸阿曲庫銨含有多個同分異構(gòu)體，在合成過程中難以保持苯磺順阿曲庫銨的手性中心。

3、發(fā)明內(nèi)容

針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一種合成苯磺順阿曲庫銨的方法。本發(fā)明的合成方法可以顯著提高苯磺順阿曲庫銨的收率及純度，降低了苯磺順阿曲庫銨的合成成本。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種合成苯磺順阿曲庫銨的方法，包括以下步驟：式I化合物、式II化合物和草酸二水合物反應生成式III化合物；所得式III化合物在Pd/C催化下反應生成式IV化合物；所述式IV化合物與1,5-戊二醇在CoCl₂·6H₂O催化下反應生成式V化合物；所得式V化合物與苯磺酸甲酯進行反應，即制備得到苯磺順阿曲庫銨；其中，式I、式II、式III、式IV和式V所示的化合物分別如下：

優(yōu)選的，所述式I化合物是由四氫罌粟堿鹽酸鹽和(2S，3S)-1-甲基-5-氧代-2-苯基四氫-1H-吡咯烷-3-羧酸按摩爾比1：(1-1.5)反應生成。

在式I化合物的合成過程中，選擇(2S，3S)-1-甲基-5-氧代-2-苯基四氫-1H-吡咯烷-3-羧酸作為手性拆分劑，使反應的立體選擇性高，產(chǎn)物的手性中心ee值高。