[發明專利]一種伊伐布雷定結構類似物或其酸鹽的制備方法和用途

在審

• 申請號: 201910266512.5
• 申請日: 2019-04-03
• 公開（公告）號: CN109970647A
• 公開（公告）日: 2019-07-05
• 發明（設計）人: 王正林;黃欽軍;王俊;杜昌勇;梁杰;黃波
• 申請（專利權）人: 重慶德誠永道醫藥有限公司;重慶東得醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;張奎燕

本發明公開了一種伊伐布雷定結構類似物或其酸鹽的制備方法，該制備方法包括式(II)所示化合物與氧化劑在溶劑中進行氧化反應，得到式(I)所示的伊伐布雷定結構類似物。本發明的制備方法可以為鹽酸伊伐布雷定的質量控制和臨床用藥安全檢測提供雜質對照品，保障臨床用藥安全可靠。同時，本發明的制備方法操作簡便，反應條件溫和，收率較高，一步化學反應即可獲得純度高的產品。

技術領域

本發明涉及但不限于醫藥領域，具體涉及但不限于伊伐布雷定結構類似物或其酸鹽的制備方法以及質量控制時作為雜質對照品的用途。

背景技術

鹽酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochloride,CAS:148849-67-6)由法國施維雅(Servier)公司開發，于2006年由歐洲藥品管理局(EMA)首次批準在愛爾蘭上市，商品名為2015年在中國批準上市，商品名為可蘭特^TM，上市劑型為片劑(規格：5mg、7.5mg)，臨床上適用于竇性心律且心率≥75次/分鐘、伴有心臟收縮功能障礙的NYHAⅡ～Ⅳ級慢性心力衰竭患者，與標準治療包括β-受體阻滯劑聯合用藥，或者用于禁忌或不能耐受β-受體阻滯劑治療時。鹽酸伊伐布雷定的化學名稱為3-(3-{[((7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基]甲基氨基}丙基)-1,3,4,5-四氫-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮雜-2-酮鹽酸鹽，結構式如式(Ⅱ-3)：

現有專利文獻如FR2681862、CN1305856C、CN101759643B、CN101851205B、CN101851204B、CN102161642B、CN103172566B、CN103450082B、WO2008146308、CN102304088B、CN102827080B、CN104447554等公開了鹽酸伊伐布雷定的制備方法，這些方法的共同特點在于，依據以上專利公開的方法，在原料藥以及制劑成品中均會產生鹽酸伊伐布雷定結構類似物(I-3)雜質且含量較大，該雜質無法通過制備工藝的優化而清除。鹽酸伊伐布雷定結構類似物結構式如式(Ⅰ-3)：

鹽酸伊伐布雷定結構類似物(Ⅰ-3)存在的本質原因在于鹽酸伊伐布雷定化學結構的穩定性，在空氣中、高溫或者光照下(室溫條件)即可容易產生該雜質，因此對該雜質制備方法的研究至關重要。

藥物中存在的雜質直接影響藥物的質量和療效，并可能產生毒副作用，必須嚴格控制。為了保證藥品的安全性、提高鹽酸伊伐布雷定的質量以及降低生產成本，研究伊伐布雷定結構類似物或其酸鹽的制備方法，對建立分析檢測方法，分析雜質含量，制定該雜質的合理限度范圍，從而進行鹽酸伊伐布雷定的質量控制以及臨床用藥安全檢測具有重要的意義。

對于鹽酸伊伐布雷定結構類似物(I-3)的制備方法，專利CN103880748B公開的合成路線如下：

該方法步驟較長，操作繁瑣，側鏈合成難度較大且多次按照該專利公開的方法重復制備結構式(I-3)，第一步反應的產物未能如期獲得，不具備可重復性，因此開發一種操作簡便、反應條件溫和、收率較高、所得伊伐布雷定結構類似物或其酸鹽純度高的制備方法非常重要。

發明內容

以下是對本文詳細描述的主題的概述。本概述并非是為了限制權利要求的保護范圍。

本發明的目的是提供一種伊伐布雷定結構類似物或其酸鹽的制備方法，為進行鹽酸伊伐布雷定的質量控制以及臨床用藥安全檢測起到了至關重要的作用。

在本發明的實施方案中，本發明提供了一種伊伐布雷定結構類似物或其酸鹽的制備方法，包括如下步驟：

式(II)所示化合物與氧化劑在溶劑中進行氧化反應，得到式(I)所示的伊伐布雷定結構類似物；