[發(fā)明專利]一種4-甲氧基吡咯中間體的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201910265323.6
• 申請日: 2019-04-03
• 公開（公告）號: CN109867617A
• 公開（公告）日: 2019-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姜洪建;房遠(yuǎn)飛;周建;邵志強(qiáng)
• 申請（專利權(quán)）人: 南京格亞醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D207/36
• 分類號: C07D207/36
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供4?甲氧基吡咯中間體的制備方法，包括下列步驟：(1)將式(I)化合物2，4?二氟苯甲醛與式(II)化合物對甲苯亞磺酸在堿性溶劑及酸催化的條件下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(III)；(2)式(III)化合物在堿的存在下與化合物三氯氧磷發(fā)生反應(yīng)得到式(IV)化合物；(3)式(IV)化合物在強(qiáng)堿作用下與式(V)化合物2?(甲氧基亞甲基)丙二酸二甲酯反應(yīng)得到式(AB03288)化合物(4?甲氧基吡咯中間體)。該方法制備4?甲氧基吡咯中間體原料易得，各步反應(yīng)條件溫和，易于純化，操作簡單，收率較高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及5-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制備方法。

背景技術(shù)

人體在攻擊因子(例如胃酸、螺桿菌細(xì)菌胃蛋白酶、應(yīng)激、酒精和煙草等)與防御因子(例如胃粘膜、碳酸氫鹽、前列腺素、血液供給程度等)之間的平衡被破壞時(shí)，產(chǎn)生了胃腸道潰瘍，胃炎和反流性食管炎，同時(shí)平衡進(jìn)攻因素(例如，胃酸，胃酸桿菌，壓力，酒精和煙草等)和防御因素(例如，胃粘膜，碳酸氫鹽，前列腺素)，血液供應(yīng)的程度等)被破壞。因此，用于治療胃腸道損傷如胃腸道潰瘍，胃炎和反流性食管炎的治療劑分為用于抑制攻擊性因素的藥物和用于增強(qiáng)防御因子的藥物。作為抑制攻擊因素的藥物，抗酸劑，抗膽堿能藥物，H；受體拮抗劑，質(zhì)子泵引發(fā)劑(PPI)，酸泵拮抗劑(APA)也稱為可逆質(zhì)子泵抑制劑，并且已知如此。例如，由于具有胃酸泵的拮抗活性。WO2006/025716公開了pyiTolo[2.3-c]吡啶衍生物，WO2007 072146公開了苯并咪唑衍生物。WO2006O36024公開了具有可逆質(zhì)子泵抑制活性的吡咯衍生物。

另一方面，據(jù)報(bào)道胃腸道潰瘍，胃炎和反流性食管炎甚至在沒有增加胃酸分泌的情況下也會發(fā)生潰瘍。因此，盡管毒性因子增加，但由于胃粘膜的病理變化導(dǎo)致的防御因子的減少被認(rèn)為在胃潰瘍的發(fā)生中起重要作用。因此，除了用于抑制攻擊性因子的藥物之外，用于增強(qiáng)防御因子的藥物也用于治療胃腸道潰瘍和胃炎。作為用于增強(qiáng)防御因子的藥物，已知附著于潰瘍部位以形成物理化學(xué)膜的粘膜保護(hù)藥物，以及促進(jìn)藥物合成和粘液分離的叮咬。另一方面，已知胃內(nèi)存在的細(xì)菌幽門螺桿菌(幽門螺桿菌)會引起慢性胃炎，胃潰瘍，十二指腸潰瘍等，并且大量胃腸道損傷患者被感染。與幽門螺旋桿菌。

因此，這些患者必須服用抗生素，如克拉霉素，阿莫西林，甲硝唑，四環(huán)素，以及抗?jié)儎缳|(zhì)子泵抑制劑或酸泵拮抗劑。因此，已經(jīng)報(bào)道了各種副作用。

因此，需要開發(fā)抑制胃酸分泌的抗?jié)兯幬?例如，質(zhì)子泵的活性)和依賴防御因子(例如，粘液分泌增加)，同時(shí)具有根除活性。對幽門螺旋桿菌。

此外，還進(jìn)行了可引起多種疾病的G蛋白偶聯(lián)受體(GPC)的研究。

具體而言，5-羥色胺(5-HT，5-羥色胺)是胃腸道的有效因子，是血小板和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)劑，來源于色氨酸，它可以影響幾乎所有的生理和行為功能，如情緒，食欲，認(rèn)知，嘔吐，內(nèi)分泌系統(tǒng)功能，消化系統(tǒng)功能，運(yùn)動(dòng)功能，神經(jīng)營養(yǎng)，感知，感覺功能，性別，睡眠和心血管功能。

像這樣，5-HT參與各種功能，其原因已知是由于5-HT細(xì)胞體聚集在腦干中縫核中，5-羥色胺能系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)具有影響所有的神經(jīng)突起中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域，細(xì)胞膜中存在的各種5-HT受體亞型的分子多樣性，以及特征性細(xì)胞學(xué)分布(Mohamrnad-Zadeh，LF；Moses，L.；Gwaltney-Brant，S。血清素：綜述。J.獸醫(yī)。藥理學(xué)。Therap。(2008)31，187-199，Glennon，R。A。；杜卡特，M；Westkaemper，R。B.Psychopharmacology-The FourthGeneration of Progress)。根據(jù)結(jié)構(gòu)，功能和藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，這些5-HT受體分為7個(gè)家族(5-HT1至5-HT7)，包括14個(gè)受體亞型，其中除5-HT3受體外，它是開放/關(guān)閉通道。配體，所有受體共同參與GPCR。特別是，5-HT2受體分為5-HT2A，5-HT2B和5-HT2C受體，所有這些受體通過激活磷脂酶C(PLC)增加肌醇1，4，5-三磷酸(IP3)的產(chǎn)生。)。