[發明專利]高純度非布司他的制備方法

有效

• 申請號: 201910264559.8
• 申請日: 2019-04-03
• 公開（公告）號: CN109912531B
• 公開（公告）日: 2023-03-10
• 發明（設計）人: 張慶華;陳波;閻智勇
• 申請（專利權）人: 湖南方盛制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 北京潤川律師事務所 11643
• 代理人: 汪永生

本發明涉及非布司他的制備方法，其中，使2?(3?醛基?4?羥基苯基)?4?甲基噻唑?5?羧酸乙酯與異丁基溴反應結束后，對反應液進行如下后處理：1)加入純化水，析出一次晶體；2)將一次晶體以純化水打漿，獲得二次晶體；3)將二次晶體以1:1.2?2.0的質量比的乙醇?甲酸溶液重結晶，得化合物(2?(3?甲酰基?4?異丁氧基?苯基)?4?甲基?噻唑?5?甲酸乙酯(FBT?1)。通過對該步反應的后處理進行優化，顯著提高了關鍵中間體的純度和收率，從而提高了終產物非布司他的純度和收率。

技術領域

本發明涉及小分子化合物的合成領域，具體涉及一種藥物及其中間體的合成方法。

背景技術

非布司他，化學名為2-(3-氰基-4-異丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸，其化學結構式為：

非布司他是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，用于治療痛風病人的高尿酸血癥。非布司他通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黃嘌呤或者黃嘌呤合成尿酸，從而達到降低血尿酸的目的。與其它嘌呤類治療痛風的藥物相比，非布司他具有優勢：第一，對黃嘌呤氧化酶居嘔顯著的抑制作用，降低尿酸的作用更強、更持久；第二，不會影響嘌呤及吡啶代謝中的各種酶活性，安全性較高。

現有技術披露一種優勢的合成路線，如下：

這種合成路線與其他路線相比，各步反應轉化率高，后處理相對簡單，是目前主流的選擇。本路線中，中間體FBT-1(2-(3-甲酰基-4-異丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯)的純度對于目標藥物FBT-1的總收率及純度影響很大。這是由于后兩步反應轉化率很高，副產物少，相對而言，第一步反應的轉化率低一些，反應產物中含有一定量的原料FBT-SM1，該原料在后處理過程難以與FBT-1完全分離，從而進入下一步反應，最終影響目標藥物的純度。為了盡量出去雜質，會將一部分中間體也留在母液中，因此收率受到嚴重影響。

CN103058950A中采用本合成路線，得到該中間體(化合物Ⅱ)，用DMF精制，所得精制品收率僅57％；后續制備得到非布司他需用乙醇精制，收率84.0％，精制產生的危廢量較大。CN104529935所披露的該中間體的制備方法中，將粗產物經DMF洗滌一次，水洗滌兩次，最后甲醇再洗滌兩次；該法精制步驟繁瑣，工業產生大量廢液，增加了環保成本，且得到精制品收率較低；CN101665471中，所得到該中間體未經過精制步驟，其純度偏低，且收率也較低；后續制備得到非布司他需用乙醇精制，收率僅70％，精制產生的危廢量較大。

因此，現有技術中需要進一步優化非布司他中間體FBT-1的制備方法，以提高非布司他的總收率和純度。

發明內容

本發明的目的是提供一種非布司他的制備方法，以提高產品的純度和收率。

根據本發明，非布司他的制備方法置包括下述步驟(路線圖參見背景技術部分)：

1)取代反應：使式FBT-SM1化合物與異丁基溴反應，得到式FBT-1化合物；

2)氰化反應：使式FBT-1化合物與鹽酸羥胺反應，得到FBT-2；

3)水解反應，使FBT-2水解，得到非布司他，

其中，在取代反應結束后，對反應液進行如下后處理：

a)加入純化水，析出一次晶體；

b)將一次晶體以純化水打漿，獲得二次晶體；

c)將二次晶體以1:1.2-2.0的質量比的乙醇-甲酸溶液重結晶，得化合物FBT-1。

作為優選，化合物FBT-SM1與異丁基溴(FBT-SM2)的摩爾比在1:2-3的范圍。更優選為1:2.5。