[發明專利]一種7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸合成方法

有效

• 申請號: 201910263131.1
• 申請日: 2019-04-02
• 公開（公告）號: CN109956958B
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 劉振強;姜鵬鵬;孫美婷;梁丙辰;王宇棟;劉東娜
• 申請（專利權）人: 河北合佳醫藥科技集團股份有限公司
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/12;C07D501/18
• 代理公司: 石家莊輕拓知識產權代理事務所(普通合伙) 13128
• 代理人: 侯迎新

本發明公開了一種7?氨基?3?甲氧基甲基?3?頭孢烯?4?羧酸合成方法，在有機溶劑環境下，通過強質子酸催化7?氨基?3?羥甲基?3?頭孢烯?4?羧酸D?7?ACA與烷基化試劑進行反應，生成7?氨基?3?甲氧基甲基?3?頭孢烯?4?羧酸7?AMCA，并在7?氨基?3?羥甲基?3?頭孢烯?4?羧酸的重量含量低于臨界值后立即開始向反應液中添加副產物析出溶液，析出的副產物鹽經過濾后回收利用。本技術路線在反應后期使強酸性催化劑以鹽的形式析出，降低了后期廢水的回收難度，同時避免了β內酰胺環在強酸條件下的降解，提高了產品的純度和收率。

技術領域

本發明涉及頭孢類抗生素中間體的醫藥合成領域，具體涉及一種7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的合成方法。

背景技術

7-AMCA的化學名稱為：7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。7-AMCA為合成頭孢泊肟酯的關鍵中間體。頭孢泊肟酯為第三代頭孢產品，對很多革蘭士陽性菌和陰性菌均有作用，罕有耐藥性，且對β內酰胺酶穩定。主要治療上下呼吸道感染、泌尿系統感染、中耳炎、皮膚軟組織感染、猩紅熱等。

7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸即7-AMCA的合成路線主要有兩種，分別以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）和7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸（D-7ACA）為起始原料。

其中，以7-ACA作為起始原料，制備得到的7-AMCA普遍存在產品純度低的缺點，另外合成路線還存在反應步驟復雜、收率低、生產成本高、使用溶劑難處理等問題。

其中，以D-7ACA為起始原料制備7-AMCA的技術路線，采用了大量的強酸性催化劑，反應結束后直接水解，過低的pH值導致β內酰胺環的降解，降低了產品的收率，同時制備出的產品存純度低，穩定性差。

另外，發明人檢索得到與7-AMCA制備相關的專利技術資料如下，但是均沒有解決上述的技術難題：

1）專利CN102746322B公開了一種7-AMCA的制備方法，將反應物7-氨基頭孢烷酸在BF₃-甲醇做催化劑，碳酸二甲酯或環丁砜做有機溶媒，甲氧基堿金屬做甲氧化試劑進行反應，通過結晶，過濾，洗滌，干燥得到。其收率可達到84%。但該專利所得產品純度為97.9%，生產過程用到危險且價格較貴的甲氧基堿金屬，生產成本高。

2）專利CN105669701A公開了一種7-AMCA的制備方法，以7-ACA為起始原料，甲氧基磺酸為催化劑，硼酸三甲酯為甲基化試劑，甲醇為溶劑制備7-AMCA。該方法使用的甲氧基磺酸價格昂貴，且用到了氯磺酸屬于劇毒試劑，不易采購與存放。用此方法得到的產品收率66.88%，液相純度95～96%左右。

3）專利WO2001027117A公開了一種7-AMCA的制備方法，以7-ACA與甲磺酸和硼酸三甲酯-甲醇共沸混合物反應生成7-AMCA，但該方法所得產品純度較低（97.5%）。

4）專利WO2013041999A公開了一種7-AMCA的制備方法， 以7-ACA與甲磺酸和甲醇或甲磺酸，甲醇，三甲基硼或環丁砜的混合物，BF3/甲醇在5℃-50℃的溫度下，然后加入甲醇,經析晶、過濾得到7-AMCA。該方法收率和純度較低，而且產品抽濾困難，粘稠。

5）日本專利第82,192,392號和美國專利No.4,482,710公開了通過用苯乙酰基保護7-ACA的7-氨基的步驟制備7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯羧酸；通過甲醇-碳酸氫鈉或甲醇-氯化鈣的作用將3-乙酰氧基轉化為甲氧基，并移除保護組。但是這種方法存在的問題是獲得的產量非常低（大約小于20％），并且該方法需要多個步驟。

6）EP專利No.485,204揭示了通過在含有烷氧基磺酸和硼酸三烷基酯和烷基縮醛的溶液中處理7-ACA來制備7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的方法。然而，這種方法用到難以處理的98％硼酸三甲酯，并且還存在工藝可控性差的問題。