[發明專利]一種7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸合成方法

有效

• 申請號: 201910263131.1
• 申請日: 2019-04-02
• 公開（公告）號: CN109956958B
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 劉振強;姜鵬鵬;孫美婷;梁丙辰;王宇棟;劉東娜
• 申請（專利權）人: 河北合佳醫藥科技集團股份有限公司
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/12;C07D501/18
• 代理公司: 石家莊輕拓知識產權代理事務所(普通合伙) 13128
• 代理人: 侯迎新

1.一種7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸合成方法，在有機溶劑環境下，通過強質子酸催化7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸D-7-ACA與烷基化試劑進行反應，生成7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸7-AMCA；其特征在于：該方法還包括如下的后處理工藝：

A、監測上述合成反應的進度，并在7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的重量含量低于臨界值后立即開始向反應液中添加副產物析出溶液，析出的副產物鹽經過濾后回收利用；

B、濾液加水進行水解，然后降溫至不高于10℃，在該低溫下滴加堿性溶液，析出晶體后升溫養晶，繼續滴加堿性溶液至PH為3.0～4.0時，對析出的產品進行洗滌，干燥，即得終產物7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸；

步驟A中，所述副產物析出溶液為醋酸鈉乙醇溶液或醋酸鈉甲醇溶液；醋酸鈉乙醇溶液或醋酸鈉甲醇溶液的體積比濃度為2～10%，重量用量為D-7-ACA投料量的0.5～10倍。

2.根據權利要求1 所述的一種7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸合成方法，其特征在于：步驟A中，所述7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的重量含量臨界值設定為小于/等于其原始添加量的1％ w/w；所述副產物析出溶液的添加方式為滴加或一次性加入。

3.根據權利要求1 所述的一種7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸合成方法，其特征在于：步驟A中，所述7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的重量含量臨界值設定為小于/等于其原始添加量的10％ w/w；所述副產物析出溶液的添加方式為滴加，并在7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的含量小于/等于其原始添加量的1％ w/w時完成滴加。

4.根據權利要求1 所述的一種7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸合成方法，其特征在于：步驟A中，所述7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的重量含量臨界值設定為小于/等于其原始添加量的30％ w/w；所述副產物析出溶液的添加方式為滴加，并在7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的含量小于/等于其原始添加量的1％ w/w時完成滴加。

5.根據權利要求1 所述的一種7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸合成方法，其特征在于：步驟A中，所述有機溶劑為碳酸二甲酯、甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇、乙腈或二氯甲烷的一種或多種，其用量比例是D-7-ACA投料重量的2～10倍；所述烷基化試劑為甲醇、原甲酸三甲酯、甲醇鈉、硫酸二甲酯中的一種或多種，其用量為D-7-ACA投料重量的1～2倍；所述強質子酸為濃硫酸、硝酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸或乙基磺酸中的一種或多種，其用量為D-7-ACA投料重量的1～4倍。

6.根據權利要求1 所述的一種7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸合成方法，其特征在于：步驟B中，濾液加水進行水解后，降溫至5～6℃然后在該低溫下滴加堿性溶液。

7.根據權利要求1 所述的一種7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸合成方法，其特征在于：步驟B中，水解所用水的量為D-7-ACA投料重量的1～5倍；水解溫度為0～30℃；水解時間為10～60分鐘。

8.根據權利要求1 所述的一種7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸合成方法，其特征在于：步驟B中，洗滌晶體用的洗滌液為有機溶媒與水的混合液；所述有機溶媒為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈或其組合，有機溶媒與水的體積比為1:（1～5），混合液的重量用量為D-7-ACA投料重量的5～20倍。