[發明專利]一種5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽中間體的環保制備方法

在審

• 申請號: 201910257429.1
• 申請日: 2019-04-01
• 公開（公告）號: CN109879775A
• 公開（公告）日: 2019-06-14
• 發明（設計）人: 顧惠龍;李斌;陳成
• 申請（專利權）人: 蘇州納美特生物科技有限公司
• 主分類號: C07C249/06
• 分類號: C07C249/06;C07C251/38
• 代理公司: 蘇州國誠專利代理有限公司 32293
• 代理人: 韓鳳

本發明公開了一種5?氨基乙酰丙酸鹽酸鹽中間體的環保制備方法，該方法使用結構式Ⅰ所示的化合物和結構式Ⅱ所示的化合物為原料，其中R₁、R₂、R₃代表氫、甲基、乙氧基或者甲氧基，R₄代表氫、鉀或者鈉，經縮合反應和羥胺化反應得到5?氨基乙酰丙酸鹽酸鹽中間體。該制備方法工藝簡單，反應過程及反應后的后處理過程避免使用水，無萃取洗滌過程，收率較高，與傳統方法相比，大大減少廢水的產生，更加綠色環保，利于工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥化學合成領域，具體涉及一種5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽中間體的環保制備方法。

背景技術

5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽(5-Aminolevulinic acid，5-ALA)，是自然界中普遍存在的重要天然氨基酸，它是葉綠素、血紅素等化合物的合成前體。其在農業上可作為植物生產調節劑，提高作物產量，增強抗逆性，還可作為殺蟲劑、除草劑，在醫藥上可用治療痤瘡、角化病等，作為新一代光動力學藥物，又可用于癌癥、腫瘤的治療和診斷，同時在化妝品以及保健品等領域也有廣泛的應用。

目前已知的5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽合成方法有很多種，但是多數工藝合成難度較高，原料難得，很難進行大規模工業化生產。現有的一些合成工藝中通過合成一中間體，然后再經過還原水解反應得到5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽。中間體的制備工藝在整個5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽的制備過程中顯得尤為重要。而現有的5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽中間體的制備工藝不僅原料不易得，且制備過程復雜，通常需要多次萃取洗滌，這會產生大量的廢水(廢水產生量為產品的100～150倍v/w)，導致時間成本、環保成本居高不下。開發出一種更加便捷高效且環保的5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽中間體合成工藝，是5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽制備技術的關鍵。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明的目的在于提供一種5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽中間體的環保制備方法，該制備方法所使用的原料易得，制備工藝簡單，大大減少廢水的產生，避免萃取洗滌步驟，降低成本，便于綠色高效的合成5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽。

為實現上述技術目的，達到上述技術效果，本發明通過以下技術方案實現：一種5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽中間體的環保制備方法，包括以下步驟：

(1)以結構式Ⅰ所示的化合物在縮合試劑及鹽存在的條件下，在有機溶劑中與結構式Ⅱ所示的化合物發生縮合反應得到結構式Ⅲ所示的化合物，其中，R₁、R₂、R₃分別為氫、甲基，乙氧基或甲氧基，R₄為氫、鉀或者鈉，R₅、R₆分別為氫、甲基、乙氧基或甲氧基，縮合反應完成后，通過蒸餾除去溶劑，然后進行酸化，再通過過濾除鹽，得到結構式Ⅲ所示的化合物的酸溶液；

(2)向步驟(1)得到的酸溶液中加入羥胺化試劑，使得以結構式Ⅲ所示的化合物在羥胺化試劑條件下，在溶劑中，發生羥胺化反應得到結構式Ⅳ所示的化合物；

(3)將羥胺化反應完成后的溶液，經過過濾、濃縮，最后利用重結晶溶劑進行重結晶得到結構式Ⅳ所示的化合物中間體。

優選的，步驟(1)所用的鹽為氯化鈉、氯化鎂、硫酸鎂的一種或者多種。

優選的，步驟(1)所用的縮合試劑為羰基二咪唑。

優選的，步驟(1)所用的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、二甲基四氫呋喃中的一種或多種。

優選的，在步驟(1)中，進行酸化時所用的酸為甲酸、乙酸、磷酸中的一種或多種，所用的酸量為結構式Ⅰ所示的化合物原料的5～10倍。

優選的，步驟(2)所用的羥胺化試劑為亞硝酸鈉。