[發(fā)明專(zhuān)利]一種利非司特的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910251924.1
• 申請(qǐng)日: 2019-03-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111747941B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 隨裕敏;敬方梨;戢穎瑤
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 成都惟邦藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D405/06
• 分類(lèi)號(hào): C07D405/06
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發(fā)明提供了一種利非司特的合成方法。本發(fā)明利非司特合成方法合成路線簡(jiǎn)短，與現(xiàn)有技術(shù)相比減少了官能團(tuán)上保護(hù)和脫保護(hù)等反應(yīng)步驟，且只在最后一步引入手性結(jié)構(gòu)，反應(yīng)中構(gòu)型保持不變，減少了手性碳原子在反應(yīng)過(guò)程中消旋風(fēng)險(xiǎn)；反應(yīng)條件溫和，使用溶劑種類(lèi)及副反應(yīng)較少，且在合成過(guò)程中不使用鈀等重金屬作為催化劑，既綠色環(huán)保，又降低成本；同時(shí)，整個(gè)反應(yīng)路線總收率高，有利于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種利非司特的合成方法，具體涉及一種利非司特原料藥(Lifitegrast)的化學(xué)合成方法，屬于化學(xué)藥品合成工藝技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

隨著通信行業(yè)的蓬勃發(fā)展，催生了如今隨處可見(jiàn)的“手機(jī)黨”和“低頭族”，提高了日常的用眼強(qiáng)度?，F(xiàn)有的調(diào)查資料表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，干眼病患病風(fēng)險(xiǎn)逐步增高：30～40歲人群患病率大于20％；年齡超過(guò)70歲的人群患病率高達(dá)36.1％；而男性患者發(fā)病率為14.9％；女性患者發(fā)病率為22.8％。并且，隨著手機(jī)、電腦等設(shè)備的普及，青年人干眼病的發(fā)病率也逐年上升，從而使得以干眼癥為代表的眼科疾病日益呈現(xiàn)出流行趨勢(shì)。在世界范圍內(nèi)，干眼病的發(fā)病率約占總?cè)丝诘?％～34％，生活水平越高、電子產(chǎn)品越普及、電子產(chǎn)品使用率越高的地域，發(fā)病率越高。

淋巴細(xì)胞功能相關(guān)性抗原1(LFA-1)是一種細(xì)胞表面粘附蛋白，而其同源配體細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)則表達(dá)于發(fā)生炎癥后的表皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞表面。LFA-1與ICAM-1結(jié)合后，可引發(fā)眼表T細(xì)胞的歸巢與激活以及隨后的細(xì)胞因子釋放，從而導(dǎo)致局部炎癥。這一機(jī)制在干眼的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮著作用，因此LFA-1/ICAM-1相互作用抑制劑通過(guò)抑制兩者的結(jié)合而降低眼表T-細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥水平。

英國(guó)Shire公司開(kāi)發(fā)的利非司特(Lifitegrast)是全球范圍內(nèi)首個(gè)獲批上市的小分子LFA-1/ICAM-1相互作用拮抗劑，于2016年7月被FDA批準(zhǔn)用于治療干眼的體征與癥狀，商品名Xiidra。這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療干眼病的淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1(LFA-1)拮抗劑類(lèi)新藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

目前，利非司特已發(fā)表的合成專(zhuān)利WO2014018748A1路線主要有三種，如下所示：

路線一：

路線一的反應(yīng)過(guò)程中引入氨基和羧基的保護(hù)基，加長(zhǎng)了生產(chǎn)周期，增加了生產(chǎn)成本，不符合綠色化學(xué)要求；同時(shí)使用鈀作為催化劑裂解芐基，使手性中心的外消旋化幾率變大，使ee％值成為反應(yīng)過(guò)程中需要控制的重點(diǎn)；且反應(yīng)過(guò)程中引用鈀等重金屬，對(duì)人體和環(huán)境均造成危害。

路線二：

相對(duì)于路線一，路線二不僅從起始物料開(kāi)始引入手性結(jié)構(gòu)，在后面的反應(yīng)步驟中也會(huì)引起手性中心的外消旋化，使ee％值同樣成為反應(yīng)過(guò)程中需要控制的重點(diǎn)；同時(shí)也具有在反應(yīng)過(guò)程中引入氨基和羧基的保護(hù)基，加長(zhǎng)了生產(chǎn)周期，增加了生產(chǎn)成本，不符合綠色化學(xué)要求；引用鈀等重金屬，對(duì)人體和環(huán)境均造成危害等缺點(diǎn)。

路線三：

相對(duì)于路線一和路線二，路線三反應(yīng)步驟更多，在具備路線一和路線二所有缺點(diǎn)的同時(shí)，上甲磺基步驟中反應(yīng)可逆，不易于提純，導(dǎo)致收率偏低，大大的增加了生產(chǎn)成本。

綜上，現(xiàn)有技術(shù)制備利非司特面臨反應(yīng)過(guò)程復(fù)雜、產(chǎn)物不易提純、收率低、生產(chǎn)周期長(zhǎng)、成本高、對(duì)人體和環(huán)境的危害性大等問(wèn)題。因此，亟需尋找一種制備簡(jiǎn)便、成本低、綠色環(huán)保且收率高的利非司特的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種利非司特的合成方法，包括以下步驟：