[發明專利]一種利非司特的合成方法

有效

• 申請號: 201910251924.1
• 申請日: 2019-03-29
• 公開（公告）號: CN111747941B
• 公開（公告）日: 2023-10-10
• 發明（設計）人: 隨裕敏;敬方梨;戢穎瑤
• 申請（專利權）人: 成都惟邦藥業有限公司
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

1.一種利非司特的合成方法，其特征在于：包括以下步驟：

步驟1：化合物A和化合物B于溶劑中攪拌均勻，加入DIPEA后反應，將反應得到的反應液提純后得化合物C；

步驟2：化合物C和HATU于溶劑中攪拌均勻，加入DIPEA后反應，反應完畢后得中間態；

步驟3：將化合物D和可溶性磷酸鹽溶解于純水中，得待用液；將待用液加至中間態中反應，將反應得到的反應液提純，即得。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟1中，化合物A、化合物B、DIPEA摩爾比為1:0.6～1.5:2～6；化合物A與溶劑的重量體積比為1:5～15(w/v)；和/或，步驟2中和步驟3中，化合物C、化合物D、HATU、DIPEA、可溶性磷酸鹽的摩爾比為1:1～2:1～2:1～4:2～5；化合物C與溶劑的重量體積比為1:5～20(w/v)；化合物D與純水的重量體積比為1:5～15(w/v)。

3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟1中，化合物A、化合物B、DIPEA摩爾比為1:1:4；化合物A與溶劑的重量體積比為1:10；和/或，步驟2中和步驟3中，化合物C、化合物D、HATU、DIPEA、可溶性磷酸鹽的摩爾比為1:1.5:1:1.5:3；化合物C與溶劑的重量體積比為1:10(w/v)；化合物D與純水的重量體積比為1:10(w/v)。

4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟1中，所述溶劑為四氫呋喃；和/或，步驟2中，所述溶劑為四氫呋喃；和/或，步驟3中，所述可溶性磷酸鹽為磷酸鉀或磷酸鈉，優選磷酸鉀。

5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：

步驟1中，所述加入DIPEA為緩慢滴加；所述步驟1的整個過程溫度為0～10℃；所述反應時間為1～3h；所述提純為強酸調節pH至1～4后，降溫析晶，過濾，洗滌濾餅，減壓干燥；其中，所述強酸為硫酸或鹽酸。

6.根據權利要求5所述的合成方法，其特征在于：

步驟1中，所述步驟1的整個過程溫度為5℃；所述反應時間為2h；所述提純為強酸調節pH至3，降溫至0～10℃析晶，過濾，濾餅用純化水和四氫呋喃各洗滌一次，50-60℃減壓干燥1～3h；其中，所述強酸為鹽酸。

7.據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：

步驟2中，所述加入DIPEA為緩慢滴加；所述攪拌和加入DIPEA的溫度為0～10℃，滴加完后反應的溫度為20～30℃；所述反應時間為15～30h。

8.據權利要求7所述的合成方法，其特征在于：

步驟2中，所述攪拌和滴加DIPEA的溫度為5℃，滴加完后反應的溫度為25℃；所述反應時間為20h。

9.據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：

步驟3中，所述將待用液加至中間態中為將待用液緩慢滴加至中間態中；所述加待用液的溫度為0～10℃，滴加完后反應的溫度為20～30℃；所述反應時間為15～30h；所述提純為強酸調節pH至2～4后，分液，下層水相通過萃取、合并有機相、洗滌、減壓濃縮至干得粗品，上層有機相直接減壓濃縮至干得粗品，溶解合并后的粗品、過濾、強酸調節pH至2～4、攪拌析晶1～4h、過濾得固體后減壓干燥至恒重；其中，所述強酸為鹽酸和硫酸；所述萃取為乙酸乙酯和四氫呋喃混合溶液萃取，乙酸乙酯和四氫呋喃的體積比為1:1～2。

10.據權利要求9所述的合成方法，其特征在于：

步驟3中，所述滴加待用液的溫度為5℃，滴加完后反應的溫度為25℃；所述反應時間為20h；所述提純為強酸調節pH至3后，分液，下層水相通過萃取、合并有機相、飽和食鹽水洗滌、減壓濃縮至干得粗品，上層有機相直接減壓濃縮至干得粗品，溶解合并后的粗品、過濾、強酸調節pH至3、攪拌析晶2h、過濾得固體后50～60℃減壓干燥至恒重；

其中，所述強酸為鹽酸；所述萃取為乙酸乙酯和四氫呋喃混合溶液萃取，乙酸乙酯和四氫呋喃的體積比為1:1。