[發明專利]主族金屬配合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910251385.1
• 申請日: 2019-03-29
• 公開（公告）號: CN110467633B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發明（設計）人: 張俊龍;尹昊琰;寧瑩瑩;王炳武
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07F7/30
• 分類號: C07F7/30;C07F5/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京康思博達知識產權代理事務所(普通合伙) 11426
• 代理人: 范國鋒;路永斌

本發明提供了一種主族金屬配合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、非共價鍵復合物或前體藥物，所述主族金屬配合物由希夫堿類平面四齒配體和p區主族金屬離子。該主族金屬配合物的制備簡單便利，得到的主族金屬配合物對多種癌細胞系均表現出了高細胞毒性，并且對殺傷效果具有選擇性。將本發明提供的主族金屬配合物制備為藥物組合物或藥物制劑后可以用于腫瘤治療。該主族金屬配合物還具有熒光性能，可以用于熒光標記。

技術領域

本發明涉及一系列具有癌細胞殺傷效果的主族金屬配合物及其制備方法和治療癌癥的用途。

背景技術

金屬配合物類小分子抗癌藥物是一類重要的癌癥化療藥，在這一領域中現有研究多集中在以鉑、釕、金等為主的過渡金屬配合物上，對主族金屬配合物的抗癌研究則相對較少。

不少研究表明，第13族、14族以及15族的主族金屬配合物具有藥用活性和抗癌活性(Seng,H-L.and E.R.T.Tiekink；Main-Group Medicinal Chemistry Including Li andBi.Comprehensive Inorganic Chemistry II,Vol 3.Oxford:Elsevier；2013,951-974)。近年來被報道的具有細胞殺傷能力的主族金屬配合物包括縮氨基硫脲的銦、錫的配合物(Galvan-Hidalgo,J.M.；et al.J.Organometal.Chem.2017,848,332-343)、鎵的三麥芽酚和三-8-羥基喹啉配合物(Gogna,R.；Madan,E.；Keppler,B.；Pati,U.；Br.J.Pharmacol.,2012,166,617)、以及有機鍺黃楊素配合物等(Yang F.,et al.；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,23,5544)。除此之外，鎵咔咯配合物也被報道有著明顯高于配體的光動力治療活性(M.Pribisko,J.Palmer,R.H.Grubbs,H.B.Gray,J.Termini,P.Lim；PNAS,2016,113(16),E2258)。

現有主族金屬配合物的抗癌能力研究大多停留在體外實驗階段。與以順鉑為代表的過渡金屬配合物相比，在作為抗癌藥物的應用上有著治療方式受限或是起效時間長、毒性低的缺點，但這些工作也展示了主族金屬配合物作為抗癌藥物應用的可能性。

越來越多的證據表明，第13族、14族以及15族的主族金屬配合物中，主族金屬元素、主族金屬元素鍵合的配合物的種類和結構都會影響主族金屬配合物的藥用活性和抗癌活性。選擇適當的主族金屬元素和適當結構的配合物對于提高主族金屬配合物的藥用活性和抗癌活性則非常有意義。

發明內容

為了解決上述問題，本發明人進行了銳意研究，結果發現：水楊醛或取代水楊醛、二胺前體以及主族金屬反應后可以得到具有抗腫瘤作用的主族金屬配合物；該主族金屬配合物還具有熒光性能，因而還可以作為光標記物使用，從而完成了本發明。

本發明的目的在于提供以下方面：

第一方面，本發明提供了一種含有式Ⅰ或式Ⅱ所示結構的主族金屬配合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、非共價鍵復合物或前體藥物，

所述主族金屬配合物，包括其正離子，由希夫堿類平面四齒配體和p區主族金屬離子組成，其中，

M表示p區主族金屬；

X代表二胺殘基，其兩側亞胺鍵的氮原子以取代或不取代的C_1-12烷基或C_2-12烯基互相連接，或是作為取代或不取代的芳基或雜環芳基中的臨位取代基；

Y為氫、C_1-12烷基、鹵素、鹵素取代烷基、氰基、氨基、羰基、C_1-12烷氧基或取代氨基；

Z為氫、C_1-12烷基、鹵素、硝基、羥基、巰基或羧基；