[發(fā)明專利]一種治療乳腺癌藥物阿佐昔芬中間體的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910251194.5
• 申請日: 2019-03-29
• 公開（公告）號: CN109821558B
• 公開（公告）日: 2020-04-10
• 發(fā)明（設計）人: 馬建
• 申請（專利權(quán)）人: 馬建
• 主分類號: B01J27/053
• 分類號: B01J27/053;B01J35/10;B01J37/02;B01J37/08;C07D333/54
• 代理公司: 青島致嘉知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 37236
• 代理人: 李浩成

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及一種治療乳腺癌藥物阿佐昔芬中間體的合成方法。本發(fā)明首次制備出納米微孔狀的鈰修飾的硫酸化氧化鋯固體酸催化材料（簡寫為SO₄^2?/Ce?Zr），替代多聚磷酸用于催化關(guān)環(huán)反應制備治療乳腺癌藥物阿佐昔芬的關(guān)鍵中間體6?甲氧基?2?(4?溴苯基)苯并[b]噻吩。本發(fā)明制備方法收率高、且無廢酸產(chǎn)生，綠色環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及一種治療乳腺癌藥物阿佐昔芬中間體的合成方法。

背景技術(shù)

阿佐昔芬是美國禮來公司研制的繼雷洛昔芬之后的第三代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，阿佐昔芬的作用機制和其他選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的作用機制相同，也是通過和不同組織中雌激素α和β受體的相互作用來調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；不但可以用于預防乳腺癌，而且可以防治骨質(zhì)疏松癥。

6-甲氧基-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩是制備阿佐昔芬的關(guān)鍵中間體，其由1-(4-溴苯基)-2-(3-甲氧基苯硫基)乙酮為原料在酸性條件下縮合而成，反應式如Scheme 1所示：

目前報道的制備阿佐昔芬關(guān)鍵中間體6-甲氧基-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩是主要是采用多聚磷酸(PPA)在加熱條件下進行反應。

文獻J.Med.Chem.2007,50,2682-2692中以多聚磷酸(PPA)作為催化劑和溶劑，在80℃下將底物1-(4-溴苯基)-2-(3-甲氧基苯硫基)乙酮在30min內(nèi)分批滴加到多聚磷酸中，底物加入完畢后升溫至130℃反應6h；后處理通過冰水淬滅、過濾干燥，收率僅為30％；該反應中含有大量的底物未反應完全，研究人員采用乙酸乙酯對冰水中的底物萃取、柱層析純化后重新用于新一批次反應。

專利US2018/0237418A中對反應條件進行了優(yōu)化，將底物的加料時間由30min延長至40min，且加料過程中控制溫度小于95℃；加料結(jié)束后在90℃下保溫反應2h，然后再升溫至130-135℃繼續(xù)反應16h，經(jīng)后處理得產(chǎn)品，收率提高至52.6％。

US2018/0237418 A雖然在一定程度上提高了多聚磷酸催化環(huán)合制備阿佐昔芬關(guān)鍵中間體6-甲氧基-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩的收率，但是收率仍較低，且制備過程中產(chǎn)生大量廢酸、不僅腐蝕設備且環(huán)境不友好。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明提供了一種鈰修飾的硫酸化氧化鋯固體酸催化材料替代多聚磷酸催化制備阿佐昔芬關(guān)鍵中間體6-甲氧基-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩，反應收率高達90％以上，且反應過程中無廢酸溶液的產(chǎn)生，工藝綠色環(huán)保，適合生產(chǎn)放大。

根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了一種鈰修飾的硫酸化氧化鋯固體酸催化材料的制備方法，包括以下步驟：

1)溶膠凝膠法制備多孔載體前體

Zr(NO₃)₄·6H₂O和Ce(NO₃)₃.6H₂O溶解在乙醇的水溶液中，添加檸檬酸在40-60℃下攪拌10-20min；滴加氨水溶液調(diào)節(jié)體系pH＝5.0±0.2，升溫至回流攪拌；老化6-12h得凝膠液，對凝膠液升溫至160-180℃脫溶得多孔狀干凝膠，對多孔狀干凝膠在300-400℃熱處理2-6h得載體前體；

2)酸浸漬工序

將載體前體置于硫酸水溶液中超聲浸漬1-12h，然后過濾、100-120℃下干燥至恒重，然后置于馬弗爐中于空氣的氛圍下在450-700℃下煅燒得鈰修飾的硫酸化氧化鋯固體酸催化材料(簡寫為SO₄^2-/Ce-Zr)；