[發明專利]噁二唑類和噻二唑類化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201910248020.3
• 申請日: 2019-03-28
• 公開（公告）號: CN109824621A
• 公開（公告）日: 2019-05-31
• 發明（設計）人: 蔣晟;郝海平;王天雨;吳筱星;王敏敏;張闊軍
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D271/06
• 分類號: C07D271/06;C07D285/12;A61K31/4245;A61K31/433;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 孫斌

本發明公開了一種噁二唑類和噻二唑類化合物及其制備方法和用途，該類化合物如下式Ⅰ或式Ⅱ所示，本發明的噁二唑類或噻二唑類化合物或其藥學上可接受的鹽、消旋體、旋光異構體或溶劑化合物可以調控PD?1/PD?L1及VISTA信號通路，作為能夠阻斷PD?1/PD?L1及VISTA信號通路的雙靶點免疫檢查點抑制劑，可以應用在制備抗腫瘤藥物中。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及能夠阻斷PD-1/PD-L1及VISTA信號通路的雙靶點免疫檢查點抑制劑的噁二唑類和噻二唑類化合物及其制備方法和作為腫瘤免疫中的免疫檢查點抑制劑的用途。

背景技術

惡性腫瘤是一類嚴重威脅人類健康和生命的疾病。目前來講，腫瘤治療的方式包括手術、放療、化療以及靶向治療等。腫瘤免疫治療，是指通過刺激機體免疫系統來提高抗腫瘤免疫效應，從而抑制和殺傷腫瘤細胞的一種治療方法。免疫治療的研究已有近百年歷史，隨著腫瘤學，免疫學以及分子生物學的綜合發展和交叉滲透，免疫治療取得了多方面的成果，為腫瘤治療帶來了新希望。

免疫檢查點抑制劑是目前比較火熱的免疫治療藥物。腫瘤細胞通過上調免疫檢查點受體的表達，抑制免疫細胞T細胞活性，完成腫瘤細胞的免疫逃逸。免疫檢查點抑制劑則是通過抑制免疫檢查點通路，解除免疫細胞T細胞的抑制，激活機體對腫瘤細胞的免疫殺傷，實現腫瘤治療的作用。目前，已發現的免疫檢查點有CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4)，PD-1(Programmed cell death 1)和TIM3(T cell membrane 3)等(見Drew M.Pardoll,Nature Review Cancer,2012,12,252)。

程序性死亡受體1(PD-1)是一類免疫球蛋白，屬于CD28超家族。PD-1由288個氨基酸組成，擁有一個免疫球蛋白可變區域和細胞質區域。與CTLA-4及其他家族蛋白不同的是，PD-1是單分子結構，且人與鼠的PD-1蛋白存在大約60％的相同氨基酸序列，而CTLA-4僅為16％。PD-1作為一類免疫檢查點抑制劑，在胸腺細胞有表達，并且激活的T細胞、B細胞、自然殺傷細胞和樹突細胞均可以上調PD-1的表達。多項關于PD-1 缺陷小鼠的研究中顯示，這些PD-1缺陷小鼠易患自身免疫疾病。PD-1有兩類天然配體， PD-L1和PD-L2。當激活的T細胞上調PD-1的表達時，機體會通過產生PD-1的配體與 PD-1結合從而抑制T細胞活性。然而腫瘤細胞也能通過表達PD-L1，從而抑制機體的抗腫瘤免疫活性(見Yasumasa Ishida,Yasutoshi Agata,et al.The EMBO Journal,1992,11, 3887)。因此，抑制PD-1/PD-L1信號通路，可修復機體抗腫瘤免疫活性，以PD-1/PD-L1 信號通路為靶點的抑制劑研究也成為一項研究熱點。

2014年，百時美施貴寶和默沙東分別上市了靶向PD-1/PD-L1的單克隆抗體nivolumab和pembrolizumab用于黑色素瘤的治療。隨后羅氏和阿斯利康也上市各自的抗PD-1/PD-L1的單克隆抗體藥物atezolizumab和durvalumab。國內的恒瑞和百濟神州的單克隆藥物也進入了三期臨床，預計于年內上市。目前已經上市的PD-1/PD-L1信號通路抑制劑均是單克隆抗體藥物，然而單克隆抗體藥物口服生物利用度較差，且生產較為昂貴困難。臨床研究也顯示，單克隆抗體藥物由于自身較長的半衰期和難控制免疫應答，導致了多種機體免疫相關的不良反應。