[發(fā)明專利]一種枸櫞酸托法替布組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910247897.0
• 申請日: 2019-03-27
• 公開（公告）號: CN109893502B
• 公開（公告）日: 2022-12-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝吉元;馮金華;李孝成
• 申請（專利權(quán)）人: 南京格亞醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/519;A61K47/12;A61K47/04;A61P19/02;A61P29/00
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本發(fā)明涉及枸櫞酸托法替布口服溶液，更特別的是涉及一種具有更穩(wěn)定藥學(xué)性質(zhì)的枸櫞酸托法替布口服溶液及其制備方法，其包括枸櫞酸托法替布、pH值調(diào)節(jié)劑、防腐劑、矯味劑和水。本發(fā)明枸櫞酸托法替布口服溶液穩(wěn)定性更好，適合有吞咽障礙的兒童和老年人服用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-派啶-1-基)}-3-氧代-丙腈一枸櫞酸鹽的組合物，特別是涉及枸櫞酸托法替布口服溶液的制備方法。

背景技術(shù)

枸櫞酸托法替布，化學(xué)名為3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-派啶-1-基)}-3-氧代-丙腈一枸櫞酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下所示：

托法替布是一種新型的JAK(Janus激酶)通路抑制劑。與當(dāng)前多數(shù)其他RA(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)藥物主要作用于細胞外靶點不同，托法替布以細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點，作用于細胞因子的核心部分。托法替布作為FDA十年來首次批準的新一類DMARDs藥物，是一種新型JAK抑制劑，這是治療這類疾病的新一類作用機理藥物，與其他傳統(tǒng)DMARDs藥物相比，它不僅僅是緩解癥狀，而且還能減緩或停止疾病的損害進展。最新的臨床研究結(jié)果顯示，該藥對于生物制劑治療無效的RA患者仍然有滿意的臨床效果，所以這些研究就進一步奠定了枸櫞酸托法替布在中重度RA患者中的治療地位。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已不再是成年人的“專利”，16歲以下兒童得了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，全身癥狀明顯，與成人患的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有所不同，但其病因、病理變化、發(fā)病機制均與成年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相似。近年來兒童類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病人群正在不斷上升，嚴重影響了患兒的正常生長發(fā)育。兒童類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是兒童期常見的慢性病之一和失明的首要原因。在世界各地不同民族和不同氣候地區(qū)均有發(fā)病。在美國，幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病率為每年13/10萬，芬蘭為9.2/10萬，瑞典為12/10萬。

目前國內(nèi)外已上市的枸櫞酸托法替布片或緩釋片屬于口服固體制劑，需要與水一起吞咽服用，通常只適合無吞咽障礙的成人使用，對于吞咽有困難的兒童或老年患者就無法給藥了。因此開發(fā)一種適合于兒童或老年患者的口服溶液具有重要的臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的枸櫞酸托法替布口服溶液及其制備方法。本發(fā)明的枸櫞酸托法替布口服溶液穩(wěn)定性好，便于有吞咽困難的兒童或老年患者服用，且生物利用度高，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。

為此，本發(fā)明第一方面提供了一種枸櫞酸托法替布口服溶液，它是由枸櫞酸托法替布和藥用輔料組成，所述藥用輔料包括pH調(diào)節(jié)劑、矯味劑、抑菌劑以及水。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的枸櫞酸托法替布口服溶液，其每100ml中枸櫞酸托法替布的用量為1mg-500mg，例如5mg-400mg，例如20mg-200mg，例如約25mg、約30mg、約45mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約130mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的枸櫞酸托法替布口服溶液，其中pH值調(diào)節(jié)劑選自：鹽酸、醋酸、枸櫞酸、磷酸、富馬酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、山梨酸、丙酸、馬來酸、三乙胺、氫氧化鈉、酒石酸鈉、精氨酸、枸櫞酸鈉等等及其組合。在一個實施方案中，本發(fā)明枸櫞酸托法替布口服溶液中使用的pH值調(diào)節(jié)劑選自：枸櫞酸、枸櫞酸鈉及其組合。在另一個實施方案中，本發(fā)明枸櫞酸托法替布口服溶液中使用的pH值調(diào)節(jié)劑選自丙酸。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的枸櫞酸托法替布口服溶液，其中pH值調(diào)節(jié)劑的量是使所述溶液的pH值達到2.5-6.5范圍的量，例如使pH值達到3.0-6.0的量，例如使pH值達到4.0-5.5的量。已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將本發(fā)明口服溶液調(diào)節(jié)pH值到特定范圍內(nèi)，才能獲得本發(fā)明相關(guān)的技術(shù)效果，例如優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性。