[發明專利]一種黃體酮的合成方法

有效

• 申請號: 201910243000.7
• 申請日: 2019-03-28
• 公開（公告）號: CN109776644B
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發明（設計）人: 潘高峰;賀一君;魯紅兵
• 申請（專利權）人: 湖北共同藥業股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 石家莊圖歌知識產權代理事務所(普通合伙) 13136
• 代理人: 張金榮

本發明屬于甾體激素藥物的制備工藝技術領域，具體涉及一種孕激素藥物黃體酮的合成方法，本發明提供的合成方法，以式(Ⅱ)所示化合物為原料，先將式(Ⅱ)所示化合物與三氟化硼乙醚在純苯中反應得到式(Ⅲ)所示化合物；然后將式(Ⅲ)所示化合物在丙酮中與高錳酸鉀、高碘酸鈉反應，得到式(Ⅰ)所示黃體酮粗品，黃體酮粗品用乙醇精制得黃體酮。本發明提出的方法從根本上改變合成路線，采用廉價的起始原料，減少反應步驟，更簡單、經濟、環保，合成的總收率在80％以上，HPLC含量99.35％以上，利于工業化實施，提高了經濟效益。

技術領域

本發明屬于甾體激素藥物的制備工藝技術領域，具體涉及一種孕激素藥物黃體酮的合成方法。

背景技術

黃體酮是一種人體內生性孕激素，在人類生育過程中起重要作用。臨床上廣泛應用于功能性子宮出血，先兆性流產與習慣性流產，月經過多，痛經、閉經，以及子宮內膜異位癥和晚期乳腺癌等，同時也用于計劃生育，是一種最基礎的孕激素藥物。

黃體酮的傳統生產方法，是從薯蕷植物中提取薯蕷皂素，經保護、氧化裂解、消除，獲得的關鍵中間體醋酸妊娠雙烯醇酮(簡稱雙烯)為原料，經催化加氫、水解、奧氏氧化三步反應制得，其合成路線如反應式(A)所示，其中薯蕷皂素的提取、氧化裂解、雙烯的環氧化等工藝，產生廢水較多，且不易處理，易污染環境；黃體酮生產的奧氏氧化工藝，采用水蒸汽蒸餾，水耗、能耗大；采用活性鎳或鈀炭催化加氫，存在安全隱患。更重要的是，隨著野生薯蕷植物資源日益枯竭，而人工種植薯蕷植物，也因人工、化肥等種植成本的日益上升，導致皂素、雙烯的生產成本成倍增長，致使黃體酮生產成本與市場價格大幅增長，業已對全球黃體酮藥物市場產生了重大影響。

另一種黃體酮的生產方法，是以式(Ⅱ)化合物為原料，經次氯酸鈉氧化、環己烯哌啶縮合、氧化得式(Ⅰ)所示黃體酮，其合成路線如反應式(B)所示，其中環己烯哌啶縮合反應物氣味較大，產生的廢水較多，污染較大；氧化反應采用亞銅為催化劑，反應較慢，耗能較多，操作較繁瑣。

因此，尋找一種新的合成黃體酮的方法，原料易得，縮短合成路線，降低成本，減少污染，將具有重大意義。

發明內容

因此，本發明要解決的技術問題在于克服現有技術中黃體酮的合成路線長、原料不易得、成本高、污染大等缺陷，從而提供一種黃體酮的合成方法。

為解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案：

一種黃體酮的合成方法，合成路線如式(a)所示：

具體包括，

消除反應步驟：以式(II)所示化合物為原料，在酸性催化劑和有機溶劑條件下，經過消除反應得式(III)所示化合物；

氧化反應步驟：式(III)所示化合物在強氧化性催化劑和有機溶劑條件下，經過氧化反應得到式(I)所示黃體酮產品。

進一步地，所述消除反應步驟中的酸性催化劑為三氟化硼乙醚、濃硫酸、對甲苯磺酸中的至少一種；所述有機溶劑為苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的至少一種。

進一步地，所述氧化反應步驟中的強氧化性催化劑為高錳酸鉀、高錳酸鉀/高碘酸鈉、臭氧中的至少一種；有機溶劑為丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯中的至少一種。

進一步地，所述消除反應步驟中，所述式(II)所示化合物，酸性催化劑，有機溶劑的質量比為1：0.1-0.3:10-15。

進一步地，所述氧化反應步驟中，所述式(III)所示化合物，強氧化性催化劑，有機溶劑的質量比為1:3.8-4.4:8-13。

進一步地，所述強氧化性催化劑為高碘酸鈉與高錳酸鉀的混合物，其中，高錳酸鉀占強氧化性催化劑總質量的0.7-1％。