[發明專利]一種海澤麥布口服固體藥物組合物

在審

• 申請號: 201910240015.8
• 申請日: 2019-03-27
• 公開（公告）號: CN109793718A
• 公開（公告）日: 2019-05-24
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 董貴雨
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/36;A61K9/48;A61K47/32;A61K47/26;A61K47/38;A61K31/397;A61P3/06
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本發明涉及一種海澤麥布口服固體藥物組合物，發明人對海澤麥布制劑的研究過程中，發現海澤麥布原料藥水溶性差，生物利用度較低，同時現有制劑在長期存儲后，氮雜環丁酮結構會發生水解，生成雜質A。發明人嘗試將表面活性劑增溶技術應用于海澤麥布制劑，通過將原料藥，表面活性劑和親水性聚合物共同溶解于溶劑中，在制軟材的時候，原料藥和表面活性劑析出，二者緊密結合，同時分散于親水性聚合物中，有效提高了藥物在水中的溶解度，試驗結果證明，通過此技術制備的海澤麥布口服固體制劑溶出行為得到明顯改善，進而其生物利用度得到提高。同時水解雜質得到抑制，穩定性得到提高，此制劑工藝簡單，質量可控，適用于工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種海澤麥布口服固體藥物組合物及其制備方法和用途。

背景技術

高膽固醇血癥是冠心病發展的主要危險因素，冠心病是死亡的主要原因之一。升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與心血管事件的發生率呈正相關。臨床試驗表明，通過飲食和/或藥理學方法降低總膽固醇和LDL-C水平，增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL)的水平，可以降低心血管死亡事件的發生率。

因此，最近的治療指南強調，具有重大冠心病風險的人應該達到既定目標LDL-C的水平，血漿中膽固醇的水平主要來自2個過程：肝臟和外周組織產生的膽固醇，以及胃腸道中膳食和膽汁膽固醇的吸收。他汀類藥物治療主要是降低LDL-C水平。其機制是通過抑制3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的活性，導致膽汁減少膽固醇合成。然而，許多患者沒有達到最佳目標或對它們部分或完全不耐受。因此，作為另一種治療選擇，越來越多的注意力集中在抑制胃腸道中的膽固醇吸收。

海澤麥布(研發代號：HS-25)是由浙江海正藥業股份有限公司(中國浙江省臺州市)開發的2-氮雜環丁酮類化合物，是一種新型化合物，屬于新型選擇性膽固醇吸收抑制劑，可有效阻斷腸道對膽固醇和植物甾醇的吸收。已有研究表明，在大鼠中，海澤麥布最大耐受劑量不小于2000mg/kg，在食蟹猴中，最大耐受劑量為500mg/kg，每天一次施用500mg/kg，持續4周，沒有觀察到毒性，故海澤麥布耐受性良好。

海澤麥布，可阻斷腸道對膽固醇和植物甾醇的吸收。作為新型降膽固醇藥物，當膽固醇吸收抑制劑單獨使用或與他汀類藥物聯合使用時，可用于顯著降低人體內低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平。健康受試者的初始藥代動力學研究結果顯示，每日一次的海澤麥布給藥導致LDL-C顯著降低7.8-19.7％。使用首次報道的膽固醇吸附抑制劑依折麥布進行的類似研究結果顯示，受試者的LDL-C降低了18.5％。迄今為止進行的所有臨床前研究和I期臨床試驗的結果表明該藥物是可用作高膽固醇血癥的潛在治療方法。

海澤麥布可以降低高膽固醇喂養的恒河猴的膽固醇水平。所有這些臨床前研究表明，海澤麥布是高膽固醇血癥的潛在治療方法。

海澤麥布的藥代動力學是可預測的，其生物利用度不受食物影響，但是由于其水溶性極差，導致其生物利用度不高。因此，可以在不考慮膳食的情況下施用海澤麥布。海澤麥布降低血漿中的LDL-C水平。健康受試者可以很好地耐受單劑量和多劑量的海澤麥布，沒有嚴重的不良反應。這些試驗結果支持進一步評估每日一次的海澤麥布作為一種新型脂質降低治療選擇的潛在益處。

海澤麥布，分子式：C₂₅H₂₁F₂NO₃，分子量:421.44，化學名(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-((Z)-3-(4-氟苯基)-4-羥基丁-2-烯-1-基)-4-(4-羥基苯基)氮雜環丁烷-2-酮，結構如下：

海澤麥布為晶體粉末，易溶于甲醇，乙醇，四氫呋喃、異丙醇、丙酮、正丙醇、乙酸、正丁醇、乙酸乙酯、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，極難溶于水。

中國專利CN 104603104 B公開了海澤麥布的三種晶型及無定形物。并詳細給出了晶型I的穩定性性質及制備方法。