[發明專利](R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氫吡喃-4-氧基)乙-1-醇的制備方法

在審

• 申請號: 201910235701.6
• 申請日: 2019-03-27
• 公開（公告）號: CN111747916A
• 公開（公告）日: 2020-10-09
• 發明（設計）人: 竺偉;徐俊杰;袁利;王波
• 申請（專利權）人: 尚科生物醫藥（上海）有限公司
• 主分類號: C07D309/12
• 分類號: C07D309/12;C07D303/22;C12P7/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種(R)?2?(2?甲氧基苯基)?2?(四氫吡喃?4?氧基)乙?1?醇(化合物I)的化學?酶法制備方法，該方法以化合物V為原料，經過鹵代反應得到化合物IV，再經酮還原酶催化得到化合物III，然后在堿性條件下反應得到化合物II，最后與四氫吡喃?4?醇反應得到目標產物化合物I。本發明采用化學?酶法工藝制備，技術路線簡潔，反應條件溫和，避免有毒的、危險系數較大的試劑的使用，且避免了拆分工藝，綠色環保，成本低廉，適合工業化生產。

技術領域：

本發明屬于醫藥生化領域，具體涉及一種(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氫吡喃-4-氧基)乙-1-醇的化學-酶法制備方法。

背景技術：

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一種肝內脂肪積聚而導致的慢性進展性肝病，可導致炎癥、肝纖維化及肝硬化。乙酰輔酶A羧化酶(ACC)是脂肪從頭合成過程中的限速酶，NASH患者體內脂肪新生明顯加快，因此，ACC抑制劑極有可能減少脂質的合成或加速其分解。由于中國NASH患者人數占全球患者的三分之一，國內對開發NASH療法擁有巨大市場需求。

GS-0976是吉利德公司(Gilead Sciences)開發的一種治療非酒精性脂肪性肝炎的乙酰輔酶A羧化酶ACC抑制劑。抑制ACC可以減少脂肪酸合成，從而降低肝臟脂肪含量和硬化程度，目前處于臨床二期。

其中，化合物I：(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氫吡喃-4-氧基)乙-1-醇(CAS:1434652-66-0)，是合成GS-0976的重要中間體。

同時，化合物I也是合成ND-646的重要中間體。

索爾克生物研究所和Nimbus Therapeutics公司在《Nature Medicine》上報道，通過小分子藥物抑制腫瘤細胞的脂肪合成，可以在臨床前肺癌模型中抑制腫瘤的生長。后來，Nimbus Therapeutics公司的研究人員成功開發出一種稱為ND-646的ACC抑制劑，能夠將移植入小鼠體內的非小細胞肺癌腫瘤的體積縮小接近三分之二。研究者們將ND-646與一種常規的非小細胞癌癥治療藥物—卡鉑聯合使用時，抗腫瘤效果更佳：單純使用卡鉑治療，腫瘤細胞的抑制率達到了50％；但聯合ND-646治療后，腫瘤細胞的抑制率竟達到了87％。

由于結構式I既是GS-0976的中間體也是ND-646的重要中間體，所以開發此化合物的制備工藝意義重大。但是目前公開報道的路線較少，且多為化學法制備。

專利CN108290902公開一種制備化合物I的方法，以鄰甲氧基苯甲醛為原料，與三甲基碘化亞砜在NaH催化作用下生成化合物2，再與四氫吡喃-4-醇在FeCl₃催化下生成化合物3；化合物3與丁酸乙烯酯在脂肪酶的催化下生成手性化合物4；最后在堿性條件下反應得到目標產物化合物I。此條路線總收率僅為6.8％，且反應過程中用到NaH等危險試劑且有惡臭有毒的二甲硫醚釋放，不能滿足工業化生產的需要。

專利CN104105485公開一種制備該化合物的方法，以化合物2為原料，與四氫吡喃-4-醇在FeCl₃催化下反應，純化得到外消旋產物。通過制備型手性HPLC分離對映異構體，產物僅為8％。

目前該化合物的不對稱合成方法還未見報道。因此，開發一條環境友好，收率高，適合工業化生產的合成路線意義重大。

發明內容：

為了克服現有技術所存在的上述缺陷，本發明公開了一種(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氫吡喃-4-氧基)乙-1-醇的化學-酶法制備方法。

具體工藝路線如下所示：