[發明專利]一種氨甲基取代水飛薊賓衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201910233719.2
• 申請日: 2019-03-26
• 公開（公告）號: CN110317197B
• 公開（公告）日: 2023-03-28
• 發明（設計）人: 韓民;何毅;王保軍;曹晶;靳元鵬;王根輩;王媛媛;馬曉慧;周水平
• 申請（專利權）人: 天士力醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;C07D405/14;A61P1/16;A61P39/06;A61P3/06;A61P35/00;A61K31/357;A61K31/496;A61K31/4545;A61K31/453;A61K31/4025
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

本發明涉及式(I)的氨甲基取代水飛薊賓衍生物及其藥用鹽或溶劑化物。本發明還涉及式(I)化合物的制備方法及其藥物組合物和醫藥用途。本發明的式(I)化合物具有保護肝損傷，抗氧化、調節血脂異常的作用，可以作為治療肝臟損傷、非酒精性脂肪肝、乙肝、丙肝、肝纖維化及肝癌等疾病藥物。

技術領域

本發明涉及化合物領域，尤其是涉及一種氨甲基取代水飛薊賓衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

水飛薊素是從菊科植物水飛薊(Silybum marianum(L.)Gaertn.)的種子和果實中提取分離出的含水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊丁四個黃酮木酚素異構體組成的標準提取物。其水飛薊賓(Silybin)的成分含量在50％—70％左右，屬黃酮木質素類化合物。

水飛薊賓用于肝臟疾病的治療已有兩千年的歷史，是天然的保肝藥物，其作用機制主要是抗氧化、抗脂質過氧化、清除自由基和穩定細胞膜。目前臨床上應用的水飛薊賓制劑有水林佳(水飛薊賓膠囊，天士力醫藥集團股份有限公司)、益肝靈(水飛薊賓葡甲胺片，復星朝暉藥業有限公司)、西立匹特(水飛薊素與卵磷脂復合物膠囊)等。同時，水飛薊賓還廣泛用于非酒精性脂肪肝、抗抑郁、降血脂、保護心肌、抑制癌細胞增殖以及神經保護等多個新適應癥的探索開發。

由于水飛薊賓的脂溶性和水溶性均較差，體內生物利用度低，個體對藥物的吸收差異較大，從而降低水飛薊賓的臨床療效。為此，國內外學者通過化學修飾的方法制備各種水飛薊賓衍生物及其類似物，或采取水飛薊賓與其他載體、包膜以及固體分散體結合的結構修飾方法來增加其溶解性，增強臨床應用療效。例如，將水飛薊賓23位羥基基團修飾為硫酸、磷酸二酯等親水基團，可以降低衍生物的logP，改善水飛薊賓的親水性，抗氧化細胞模型試驗顯示該系列衍生物具有與水飛薊賓相似或者更好的抗氧化活性(BioorganicMedicinal Chemistry Letters,2011,21(15):4389-4392)。采用高壓勻質法制備水飛薊賓納米晶體自穩定Pickering乳液，大鼠灌胃給藥后AUC比水飛薊賓原料藥提高了3.8倍，生物利用度明顯提高(Acta Pharmaceutica Sinica,2016,(5):813-820)。

曼尼希堿是存在于自然界中的一類含氮有機化合物，多具有顯著而特殊的生物活性。許多生物堿、核苷酸、甾族化合物、肽、抗生素和維生素均包括氨甲基片段。生物活性,例如抗氧化，抗真菌，抗瘧，血管舒張，抗結核，鎮痛，抗癌等,是這類化合物的常見特征。然而在水飛薊賓的研究過程中，卻沒有合成氨甲基化衍生物的報道，水飛薊賓類化合物是否適用于合成氨甲基化衍生物，以及合成后的氨甲基化衍生物是否可以改善水飛薊賓類化合物的性質，都是未知的。

發明內容

本發明設計合成一系列氨甲基取代水飛薊賓衍生物，通過向水飛薊賓分子結構中引入氮原子改善其藥理活性，療效提高，并具有保護肝損傷、抗氧化、調節血脂異常的作用，可以作為治療肝臟損傷、非酒精性脂肪肝、肝纖維化及肝癌等疾病藥物。通過成鹽改善其水溶性，提高生物利用度。

本發明的一個目的是提供式(I)所示的氨甲基取代水飛薊賓衍生物或其藥用鹽或溶劑化物：

其中，單元可以為碳碳單鍵-(CH-CH)-或者碳碳雙鍵-(C＝C)-；其中R₁，R₂分別獨立地選自H、有機仲胺亞甲基，R₁，R₂不同時為H。

所述的有機仲胺亞甲基選自二甲胺基亞甲基、二乙胺基亞甲基、二丙胺基亞甲基、二丁胺基亞甲基、哌啶亞甲基、吡咯烷亞甲基、嗎啉亞甲基、哌嗪亞甲基、4-取代哌嗪亞甲基、4-哌啶醇亞甲基、4-哌啶酮亞甲基、葡甲胺亞甲基、L-脯氨醇亞甲基。優選所述的有機仲胺亞甲基選自哌啶亞甲基、二乙胺基亞甲基、哌嗪亞甲基、4-哌啶醇亞甲基、L-脯氨醇亞甲基。

優選的，本發明所提供的氨甲基取代水飛薊賓衍生物為如下具體化合物：

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