[發明專利]一種氨甲基取代水飛薊賓衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201910233719.2
• 申請日: 2019-03-26
• 公開（公告）號: CN110317197B
• 公開（公告）日: 2023-03-28
• 發明（設計）人: 韓民;何毅;王保軍;曹晶;靳元鵬;王根輩;王媛媛;馬曉慧;周水平
• 申請（專利權）人: 天士力醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;C07D405/14;A61P1/16;A61P39/06;A61P3/06;A61P35/00;A61K31/357;A61K31/496;A61K31/4545;A61K31/453;A61K31/4025
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

1.式(I)所示的氨甲基取代水飛薊賓衍生物或其藥用鹽：

其中，單元可以為碳碳單鍵-(CH-CH)-或者碳碳雙鍵-(C＝C)-；其中R₁，R₂分別獨立地選自H、有機仲胺亞甲基，R₁，R₂不同時為H；

所述的有機仲胺亞甲基選自二甲胺基亞甲基、二乙胺基亞甲基、二丙胺基亞甲基、二丁胺基亞甲基、哌啶亞甲基、吡咯烷亞甲基、嗎啉亞甲基、哌嗪亞甲基、4-哌啶醇亞甲基、4-哌啶酮亞甲基、葡甲胺亞甲基、L-脯氨醇亞甲基。

2.根據權利要求1中所述的氨甲基取代水飛薊賓衍生物或其藥用鹽，所述的有機仲胺亞甲基選自哌啶亞甲基、二乙胺基亞甲基、哌嗪亞甲基、4-哌啶醇亞甲基、L-脯氨醇亞甲基。

3.根據權利要求1中所述的氨甲基取代水飛薊賓衍生物或其藥用鹽為：

/

/

4.式(I-5)所示的氨甲基取代水飛薊賓衍生物或其藥用鹽：

5.權利要求1-3任意一項中所述的式(I)氨甲基取代水飛薊賓衍生物的制備方法，是分別以水飛薊賓或2,3-脫氫水飛薊賓為起始原料，與有機仲胺類化合物和甲醛溶液在有機溶劑中經曼尼希氨甲基化反應得到的；所述的有機仲胺類化合物選自二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、哌啶、吡咯烷、嗎啉、哌嗪、4-哌啶醇、4-哌啶酮、葡甲胺、L-脯氨醇。

6.權利要求4所述的式(I-5)氨甲基取代水飛薊賓衍生物的制備方法，是以水飛薊賓為起始原料，與N-甲基哌嗪和甲醛溶液在有機溶劑中經曼尼希氨甲基化反應得到的。

7.根據權利要求5中所述的制備方法，所述的水飛薊賓或2,3-脫氫水飛薊賓，與有機仲胺類化合物的投料比例為1：0.3～1：10.0。

8.根據權利要求6所述的制備方法，所述的水飛薊賓與N-甲基哌嗪的投料比例為1：0.3～1：10.0。

9.根據權利要求5或6中所述的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑選自乙醇、甲醇、四氫呋喃、二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、醋酸。

10.根據權利要求5或6中所述的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑選自甲醇、N,N-二甲基甲酰胺和醋酸。

11.權利要求1-4中任意一項所述的藥用鹽，其中式(I)或式(I-5)化合物與硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、草酸或琥珀酸形成的鹽。

12.權利要求1-3任意一項所述式(I)或權利要求4所述式(I-5)氨甲基取代水飛薊賓衍生物或其藥用鹽在制備用于治療和/或預防肝臟損傷、非酒精性脂肪肝、乙肝、丙肝、肝纖維化及肝癌疾病藥物中的應用。

13.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含權利要求1-3任意一項所述的式(I)或權利要求4所述的式(I-5)化合物或其藥用鹽作為活性成分，同時含有藥學上可接受的載體或賦形劑；藥物制劑為片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、口服液或軟膏劑的形式，并且所述藥物是控釋劑型或緩釋劑型。