[發明專利]阿拉格列汀中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201910233630.6
• 申請日: 2019-03-26
• 公開（公告）號: CN110003218B
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發明（設計）人: 熊軼;劉亞
• 申請（專利權）人: 杭州瀚康生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 馮子玲

本發明提供一種阿拉格列汀中間體的制備方法，包括如下步驟：(1)N,N?二甲基甲酰胺(Ⅰ)和酰氯發生Vilsmiere反應生成Vilsmiere試劑，將溴乙酸(Ⅱ)滴加入上述Vilsmiere試劑中，升溫反應，再水解得到二甲醛基乙醛(Ⅲ)；(2)將二甲醛基乙醛(Ⅲ)和3?氨基?5?甲基吡唑(Ⅳ)溶于醇/醇鈉體系中，升溫并回流攪拌生成6?甲醛基?2?甲基?吡唑并[1,5?a]嘧啶(Ⅴ)；(3)將6?甲醛基?2?甲基?吡唑并[1,5?a]嘧啶(Ⅴ)在強堿中氧化生成2?甲基?吡唑并[1,5?a]嘧啶?6?羧酸(Ⅵ)。本發明簡化了反應步驟，操作簡便，三廢少，收率高。

技術領域

本發明涉及一種阿拉格列汀中間體的制備方法，屬于化學制藥領域。

背景技術

阿拉格列汀化學名為N-[2-[[2-[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]-2-氧代乙基]氨基]-2-甲基丙烷基]-2-甲基-6-吡唑并[1,5-a]嘧啶甲酰胺(Ⅷ)，原研單位為日本株式會社三和化學研究所，2012年9月獲日本醫藥品醫療器械綜合機構(PMDA)批準上市，是一種是一種高選擇性二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制劑，用于治療Ⅱ型糖尿病藥物，通過選擇性、持續性抑制DPP-4增強胰高血糖素樣肽(GLP-1)和腸抑胃肽(GIP)的活性而發揮降血糖的作用。

根據文獻(WO2014147640、WO2015104602、BioorganicMedicinal Chemistry2011(23)7221等)的報道，化合物(Ⅷ)由三個主要片段2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)、(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯(Ⅶ)、2-氨基-2-甲基丙胺等為原料合成(Ⅷ)。

2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)合成阿拉格列汀的中藥中間體，目前，其合成的方法和文獻報道并不多。專利WO2014147640、IN2013MU00848、CN103819478等都描述了用3-氨基-5-甲基吡唑、二甲醛基乙酸乙酯，在無水無氧和強堿性條件下縮合得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，再經水解得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)的方法：

該方法是目前化合物Ⅵ比較常用的合成方法，其中二甲醛乙酸乙酯由乙烯基乙基醚和三氯乙酰氯經以下步驟得到：

合成方法繁瑣，廢水廢氣較多，由于二甲醛基乙酸乙酯不穩定，因此在無水無氧和強堿的條件下由3,3-二乙氧基丙酸乙酯和甲酸乙酯原位合成，再與3-氨基-5-甲基吡唑縮合，成本較高，且用到氫化鈉為強堿縛酸劑，反應也具有一定的危險性，導致化合物Ⅵ的市場價格昂貴。

文獻BioorganicMedicinal Chemistry,2011(23),7221描述了以2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺為原料，經堿水解再調酸的方法合成2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)：

該方法同樣由2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯經酰胺化而來，成本高，效率低，無產業化意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的阿拉格列汀中間體的制備方法，以降低阿拉格列汀中間體的制造成本，提高合成效率。

本發明采用了如下技術方案：

本發明的目的在于提供阿拉格列汀中間體2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)的合成工藝，以N,N-二甲基甲酰胺和溴乙酸為原料，經Vilsmiere反應、縮合環化反應、氧化反應合成2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸。上述工藝包括如下步驟：