[發明專利]阿拉格列汀中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201910233630.6
• 申請日: 2019-03-26
• 公開（公告）號: CN110003218B
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發明（設計）人: 熊軼;劉亞
• 申請（專利權）人: 杭州瀚康生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 馮子玲

1.一種阿拉格列汀中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)N,N-二甲基甲酰胺(Ⅰ)和酰氯發生Vilsmiere反應生成Vilsmiere試劑，將溴乙酸(Ⅱ)滴加入上述Vilsmiere試劑中，升溫反應，再水解得到二甲醛基乙醛(Ⅲ)；

(2)將二甲醛基乙醛(Ⅲ)和3-氨基-5-甲基吡唑(Ⅳ)溶于醇/醇鈉體系中，升溫并回流攪拌生成6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)；

(3)將6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)在強堿中氧化生成2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)。

2.如權利要求1所述的阿拉格列汀中間體的制備方法，其特征在于：

步驟(1)中，N,N-二甲基甲酰胺(Ⅰ)和酰氯發生Vilsmiere反應的反應溫度為0-150℃，酰氯的摩爾用量為溴乙酸摩爾用量的100％-500％。

3.如權利要求1所述的阿拉格列汀中間體的制備方法，其特征在于：

步驟(1)中，N,N-二甲基甲酰胺(Ⅰ)和酰氯發生Vilsmiere反應的反應溫度為50-100℃，酰氯的摩爾用量為溴乙酸摩爾用量的250％-350％。

4.如權利要求1所述的阿拉格列汀中間體的制備方法，其特征在于：

步驟(2)中，所述的醇/醇鈉體系，選自甲醇/甲醇鈉、乙醇/乙醇鈉、異丙醇/異丙醇鈉或叔丁醇/叔丁醇鈉的其中一組，醇鈉的用量為二甲醛基乙醛(Ⅲ)物質的量的100％-400％。

5.如權利要求1所述的阿拉格列汀中間體的制備方法，其特征在于：

步驟(2)中，反應溫度為0℃-150℃，反應結束后經濃縮、溶解、水洗、濃縮、重結晶、過濾和干燥得到6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)。

6.如權利要求1所述的阿拉格列汀中間體的制備方法，其特征在于：

步驟(3)中，將6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)通過氧化反應得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)，氧化劑選自雙氧水、高錳酸鉀、亞氯酸鈉、亞溴酸鈉、次氯酸鈉、次溴酸鈉、重鉻酸鉀的其中一種或至少兩種的組合。

7.如權利要求1所述的阿拉格列汀中間體的制備方法，其特征在于：

步驟(3)中，將6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)通過氧化反應得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)，氧化劑為亞氯酸鈉和雙氧水組合體系，其中雙氧水用量為6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)物質的量的50％-150％，亞氯酸鈉用量為6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)物質的量的50％-150％。

8.如權利要求1所述的阿拉格列汀中間體的制備方法，其特征在于：

步驟(3)中，將6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)通過氧化反應得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)，氧化劑為亞氯酸鈉和雙氧水組合體系，其中雙氧水用量為6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)物質的量的90-100％，亞氯酸鈉用量為6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)物質的量的95-105％。

9.如權利要求7所述的阿拉格列汀中間體的制備方法，其特征在于：

步驟(3)中，氧化劑采用亞氯酸鈉時，其溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、四氫呋喃、丙酮的其中一種。

10.如權利要求7所述的阿拉格列汀中間體的制備方法，其特征在于：

氧化反應的產物經中和，脫色，過濾，酸化，過濾，烘干得2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)。