[發明專利]一種舒更葡糖鈉及其中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201910231866.6
• 申請日: 2019-03-26
• 公開（公告）號: CN109988256A
• 公開（公告）日: 2019-07-09
• 發明（設計）人: 黃少林;郭長彬;馬良
• 申請（專利權）人: 北京晨光同創醫藥研究院有限公司
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種舒更葡糖鈉及其中間體的制備方法，所述方法包括式(I)化合物與溴化試劑進行溴代反應，其中，溴化試劑選自三溴化吡啶鎓鹽。本方法工藝過程簡單、收率高、純度高、污染小，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種舒更葡糖鈉及其中間體的制備方法。

背景技術

舒更葡糖鈉(Sugammadex sodium)是由默沙東制藥公司開發的全球首個氨基甾體類肌松藥的選擇性拮抗劑。于2008年首先在瑞典上市，用于逆轉由羅庫溴銨或維庫溴銨導致的肌肉松弛癥狀。2015年12月15日獲美國FDA批準上市，商品名為Bridion(布瑞亭)。

舒更葡糖鈉是一種人工合成的γ-環糊精衍生物，分子式：C₇₂H₁₀₄O₄₈S₈Na₈，相對分子質量：2178.006。其化學結構為8個葡萄糖分子均以D-(+)-吡喃葡萄糖椅式構象通過α-1，4-糖苷鍵首尾相連形成環狀，并通過羧乙基硫醚基取代天然γ-環糊精中每個葡萄糖分子第6位碳上的羥基，通過羧基負離子的親水性使分子的內腔加深，能夠選擇性容納氨基甾體類肌松藥分子，而分子體積過大的芐基異喹啉類肌松藥分子無法被舒更葡糖鈉包裹。同時舒更葡糖鈉通過羧基負離子與氨基甾體類肌松藥的季銨正離子結合，形成1∶1的穩定而牢固的無活性復合物。

與既往臨床中應用的如新斯的明等乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑類肌松藥拮抗劑不同的是，舒更葡糖鈉逆轉氨基甾體類神經肌肉阻滯藥的作用包括2個階段：①舒更葡糖鈉可迅速分布在細胞外液中，包裹氨基甾體類神經肌肉阻滯藥形成復合物；②形成的復合物不易解離，由此形成從神經肌肉接頭到血漿的藥物濃度梯度，有助于殘留的肌松藥因濃度梯度而重新分布到血漿中，并迅速被舒更葡糖鈉包裹，可以快速、有效、安全拮抗不同深度的神經肌肉阻滯作用。舒更葡糖鈉與羅庫溴銨的親和力極高，1mol·L^-1舒更葡糖鈉與羅庫溴銨的聚合/解聚率高達25 000 000∶1，而與維庫溴銨相對較小，為10 000 000∶1。

關于舒更葡糖鈉的合成技術主要是Akzo Nobel公司的專利(WO-0140316)的技術，其合成路線如下：

該路線以γ-環糊精為原料，在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中，先與三苯基膦、碘、N，N-二甲基甲酰胺發生Vilsmeier-Hack反應；再和硫醇發生取代反應，最后與NaH成鹽，生成舒更葡糖鈉。而在荷蘭歐加農公司(N.V.Organon)舒更葡糖鈉注射液(JXHL1100467)藥學審評報告中，所提工藝路線用到的是類似反應，不同之處是用溴素代替碘作為鹵代試劑。但是工業上溴素無論是反應還是后處理都非常麻煩而且相當危險，因此需要對該工藝進行優化改良。為了尋找到一條高純度、高收率、安全、操作簡單、反應條件溫和的合成舒更葡糖鈉的方法，經過深入研究，發明了適用于工業化舒更葡糖鈉及其中間體的生產方法。

發明內容

本發明旨在提供一種操作簡單、條件溫和、產品收率高、純度高的適用于工業化的舒更葡糖鈉及其中間體的生產方法。

本發明提供一種式(II)的舒更葡糖鈉中間體的制備方法，所述方法包括式(I)化合物與溴化試劑進行溴代反應，其中，溴化試劑選自三溴化吡啶鎓鹽。

本發明優選方案，一種式(II)所示的化合物的制備方法，所述方法包括：

(A)惰性氣體氛下，將三苯基膦溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺中，冰水浴降溫，在-10～30℃溫度下，將三溴化吡啶鎓鹽溶解在干燥的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，滴加到三苯基膦的 N，N-二甲基甲酰胺溶液中，優選在氮氣氛下，進一步優選0～10℃下滴加；