[發明專利]一種胸腺法新制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201910229834.2
• 申請日: 2019-03-22
• 公開（公告）號: CN111714469B
• 公開（公告）日: 2023-10-03
• 發明（設計）人: 孫麗建;季建祥
• 申請（專利權）人: 蘇州特瑞藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K38/22;A61K47/62;A61K47/69;A61K47/36;A61P1/16;A61P31/20;A61P37/04
• 代理公司: 蘇州智品專利代理事務所(普通合伙) 32345
• 代理人: 豐葉

本發明提供了一種胸腺法新制劑及其制備方法，該胸腺法新制劑為緩釋膠囊含有如下組分：抑肽酶固定化緩釋微囊，藥用輔料。其中抑肽酶固定化緩釋微囊組成為：胸腺法新、藥用油、乳化劑、助乳化劑、水相溶劑、殼聚糖、海藻酸鈉、戊二醛、抑肽酶。本發明還提供了一種抑肽酶固定化緩釋微囊制劑的制備方法，即復凝聚法制備殼聚糖?海藻酸鈉微囊，囊芯為W/O胸腺法新微乳，所得微囊再與抑肽酶固化。該微囊是一種理想的藥物釋放載體，具有可口服、緩釋、熱力學穩定、靶向釋藥等特點。對于易水解的藥物制成緩釋且抑肽酶修飾的微囊可起到保護主成分的作用，并可以延長水溶性藥物的釋藥時間，減少酶降解，提高了藥物生物利用度和臨床療效，可大大減少給藥次數，為患者減輕經濟與精神負擔。

技術領域

本發明屬于藥物制劑，特別涉及胸腺法新制劑。

背景技術

胸腺法新，是1984年發現并由胸腺分泌的一種重要的T淋巴細胞調節因子，與細胞免疫調節有關。胸腺法新是一個N端乙酰化的酸性多肽，由28個氨基酸殘基組成，主要用于慢性乙肝及作為免疫損害病者的免疫應答增強劑。

胸腺法新作為一種免疫調節劑，它的良好療效己得到確證，臨床應用前景可觀。乙型肝炎病毒(HBV)感染是人類最常見的病毒性感染之一，全世界慢性HBV感染者約有3億，其中大部分在亞洲地區。我國人群中慢性HBV攜帶者約占10％～15％，慢性乙型肝炎(CHB)患者中每年發生肝硬化和肝細胞癌者分別占2％和1％。顯然，積極治療HBV感染，阻止其向肝硬化和肝癌發展，具有重要意義。此外，胸腺法新對艾滋病、惡性腫瘤等疾病具有良好療效。

目前已有注射用胸腺法新上市銷售，該制劑為凍干粉針劑，其在治療慢性乙型肝炎的推薦量是每針1.6mg皮下注射每周二次，兩劑量大約相隔3-4日，治療應連續6個月(52針)期間不可中斷。

肽類藥物受口服吸收的限制，其絕大多數制劑為注射劑。然而多肽類藥物常用于治療慢性疾病，頻繁注射給藥給患者帶來了很大的痛苦，且長期頻繁注射給藥的患者順應性差。雖然口服給藥途徑方便，具有更好的順應性，但由于消化酶的降解作用及消化道黏膜的屏障作用等影響，肽類藥物的口服生物利用度較低、半衰期較短。這就大大限制了其口服制劑的發展。

當前胸腺法新緩釋微球制劑的制備方法的文獻與專利比較多，主要有復乳法(W/O/W)、乳化溶劑擴散法、熔融擠出法等，其中復乳法是一種制備聚乳酸一羥基乙酸共聚物(PLGA)緩釋微球的典型方法。中國人民解放軍第二軍醫大學的鐘延強等發表的文章和專利(CN200610118413.5)中采用了復乳法(W/O/W)制備了胸腺法新緩釋微球。專利申請號為200310119386.X公開了一種利用PLGA提取、合成胸腺肽微囊緩釋針的方法。上述胸腺法新緩釋微球均用于制備注射劑。何熠等(胸腺肽聚乳酸微球的制備和釋藥性能研究，中國醫藥工業雜志，2006，37(3))公開了用乳化溶劑揮發制備胸腺肽聚乳酸微球，其中以PLGA為載體，以乳化揮發法制備微球。

以上微囊的方法容易存在聚集、融合，分離及純化產品困難，大部分時間和成本用于除去殘留溶劑和多余藥物，不適宜工業化生產。

發明內容

本發明對多肽類藥物口服制劑的研究，是從多個角度試圖突破消化道的屏障，以期提高藥物的生物利用度。肽類及蛋白質類藥物制劑中，加入吸收促進劑，對藥物通過黏膜吸收起著至關重要的作用。本發明創造性地開發出一種能夠口服的含有胸腺法新的抑肽酶固定化緩釋微囊的膠囊，該制劑可以極大的提高病人的順應性，提高口服生物利用度。

本文提供一種可口服胸腺法新膠囊的制備方法，其核心技術為抑肽酶固定化緩釋微囊的制備，與常規輔料總混后灌膠囊，方便、可行。其中，緩釋微囊粒徑均一、穩定性好，有效延長釋藥速度，給藥方便。殼聚糖是一種用途十分廣泛的、具有生物活性的高分子化合物，具有廣泛的應用和發展前景。同時對其進行酶固化修飾。抑肽酶固定化緩釋微囊可解決胸腺法新等多肽類藥物在腸道內的酶降解問題。該發明具有很高的臨床價值，發展前景廣泛。