[發明專利]一種達泊西汀中間體的合成方法及其中間體

在審

• 申請號: 201910222187.2
• 申請日: 2019-03-22
• 公開（公告）號: CN110003022A
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發明（設計）人: 黃燕鴿;華鵬;袁君;游慶紅;張世忠;許瑩;李進
• 申請（專利權）人: 淮陰工學院
• 主分類號: C07C213/02
• 分類號: C07C213/02;C07C217/48;C07C201/12;C07C205/31
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 孫斌

本發明公開了一種達泊西汀中間體的合成方法及其中間體，該方法由化合物(2)和化合物(3)作為起始原料，經不對稱炭負離子取代反應制得化合物(4)，化合物(4)經還原反應最終制得達泊西汀中間體化合物(1)，其反應式如下所示：本發明的合成方法具有合成路線新穎，簡單易行，成本較低，合成產率高，收率高，產品純度好、產品質量較好、原料廉價易得以及適合于工業化生產等優點，同時所合成的達泊西汀中間體為達泊西汀制備提供了新的中間體原料。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種達泊西汀中間體的合成方法及其中間體。

背景技術

達泊西汀(通用名：(S)-Dapoxetine，商品名為：Priligy)，化學名為:S-(+)-N,N-二甲基-a-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺。達泊西汀的分子量：305.413；CAS登記號：119356-77-3；結構式為式1所示：

達泊西汀是目前唯一針對早泄(PE)研發的藥物，也是唯一獲得CFDA批準的早泄(PE)適應癥的治療藥物。

達泊西汀現已在全球近60個國家被批準用于早泄(PE)的治療。基于涉及全世界范圍內16000名以上男性的臨床試驗，證明達泊西汀能夠顯著改善早泄(PE)的所有指標，包括增強射精控制能力、提高性生活滿意度以及延長陰道內射精潛伏時間(IELT)，并且具有良好的耐受性。首次服用該藥物，即可起效，在性生活開始前1-3小時服用即可，能夠在體內迅速消除且副反應發生率低的特性使得達泊西汀是用于治療早泄(PE)的理想藥物。

現有專利文獻：US19925135947；非專利文獻：1：Tetrahedron Letters53(2012)3680–3682；2:Synthetic Communications,42:3061–3067,2012；都介紹達泊西汀中間體的合成工藝，但是現有技術中，達泊西汀中間體的合成工藝，往往比較復雜，成本較高，而且還存在產品收率低和質量差的缺陷，無法適合工業化大生產。

發明內容

發明目的：針對現有技術存在的問題，本發明提供一種達泊西汀中間體的合成方法，該合成方法簡單易行，成本較低，收率較高，產品質量較好，適合大工業化生產，具有合成產率高、產品純度好等優點。

本發明還提供一種達泊西汀中間體化合物(1)，該達泊西汀中間體化合物(1)為達泊西汀合成提供新的原料。

技術方案：為了實現上述目的，如本發明所述一種達泊西汀中間體的合成方法，由化合物(2)和化合物(3)作為起始原料，經不對稱炭負離子取代反應制得化合物(4)，化合物(4)經還原反應最終制得達泊西汀中間體化合物(1)，其反應式如下所示：

其中，所述化合物(2)與化合物(3)的摩爾比為1:1～1.2。

作為優選，所述化合物(2)與化合物(3)的不對稱炭負離子取代反應中的反應溶劑選自無水DMF，無水DMSO，無水DMA，無水四氫呋喃，無水乙醚，無水甲基叔丁基醚，無水二氯甲烷，無水甲苯，無水乙腈，無水叔丁基醚，水和無水2-甲基四氫呋喃中的一種或者幾種。

作為優選，所述化合物(2)與化合物(3)的不對稱炭負離子取代反應溫度為0～50℃。

其中，所述化合物(2)與化合物(3)的不對稱炭負離子取代反應過程加入堿，所示堿選自碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鋰，LiHMDS，NaHMDS，KHMDS，碳酸銫，叔丁基醇鈉，叔丁基醇鉀，三乙胺，二異丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺和1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)中的一種或者幾種。

作為優選，所述化合物(2)和堿的摩爾比例是1:1。

作為優選，所述化合物(2)與化合物(3)的不對稱炭負離子取代反應過程加入催化劑結構為