[發明專利]一種全合成制備脫水淫羊藿素的方法

有效

• 申請號: 201910220551.1
• 申請日: 2019-03-22
• 公開（公告）號: CN109776559B
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 劉接卿;馬俊杰;連晨蕾;肖琴;辛鐘成;辛華;顧靜良;姚正
• 申請（專利權）人: 蘇州廣奧醫藥開發有限公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04
• 代理公司: 蘇州市方略專利代理事務所(普通合伙) 32267
• 代理人: 馬廣旭

1.一種全合成制備脫水淫羊藿素的方法，所制得的脫水淫羊藿素如下式：

其特征在于：該方法包括以下步驟；

(1)羥基保護：以三羥基苯乙酮為原料，與硫酸二甲酯反應得到產物I；

(2)引入B環：以產物I為原料，與對甲氧基苯甲酰氯進行酯化反應，引入B環，得到產物II；

(3)甲基溴化：將產物II進行溴代反應，得二溴化物產物III；

(4)甲基選擇性去溴：將產物III與亞磷酸乙二酯和三乙胺反應，得溴化物產物IV；

(5)引入OBz基團：將產物IV與苯甲酸鉀反應得到產物V；

(6)OBz基團重排：將產物V與氫化鈉反應，OBz基團重排得到產物VI；

(7)引入異戊烯基：將產物VI與異戊烯基溴反應得產物VII；

(8)異戊烯基鄰位重排：產物VII與三氟甲烷磺酸鉍反應得產物VIII；

(9)C環環合：以產物VIII為原料，在混酸的催化下進行C環環合反應，得到目標產物VX；

(10)脫OBz保護基：以產物VX為原料，在堿的催化下脫OBz保護基得產物X；

(11)脫甲氧基保護基：將產物X與鹽酸吡啶反應得產物XI；

(12)異戊烯基環合：以產物XI為原料，與混酸反應得產物XII；

(13)乙?；Ｗo：將產物XII與乙酸酐反應，得產物XIII ；

(14)脫乙酰基，4’位置甲基化：將產物XIII與硫酸二甲酯進行反應得產物XIV，即脫水淫羊藿素；

合成反應式如下：

2.根據權利要求1所述一種全合成制備脫水淫羊藿素的方法，其特征在于：步驟(1)中，反應的催化劑是原料三羥基苯乙酮1-3倍摩爾量的無水碳酸鉀，反應溫度為50℃-60℃。

3.根據權利要求1所述一種全合成制備脫水淫羊藿素的方法，其特征在于：步驟(2)中，反應的溶劑為無水四氫呋喃，反應的催化劑是產物I 1-2倍摩爾量的氫化鈉，反應起始溫度為0℃，升溫至室溫；步驟(3)中，反應的溶劑為無水四氫呋喃，反應的溴化劑為原料產物II1-3倍摩爾量的苯基三甲基三溴化銨，反應溫度為室溫。

4.根據權利要求1所述一種全合成制備脫水淫羊藿素的方法，其特征在于：步驟(4)中反應的溶劑為無水四氫呋喃，亞磷酸乙二酯和三乙胺的用量都為原料三羥基苯乙酮的0.9倍摩爾量，反應溫度為-10℃-10℃；步驟(5)中，反應的溶劑為乙腈，苯甲酸鉀的用量為產物IV 1-3倍摩爾量，反應溫度為室溫。

5.根據權利要求1所述一種全合成制備脫水淫羊藿素的方法，其特征在于：步驟(6)中，反應的溶劑為無水四氫呋喃，氫化鈉的用量為產物V1-3倍摩爾量，反應溫度為70℃-80℃；步驟(7)中，反應溶劑為丙酮，異戊烯基溴的用量為產物VI 1-1.5倍摩爾量，反應的催化劑是產物VI 1-2倍摩爾量的無水碳酸鉀，反應溫度為室溫。

6.根據權利要求1所述一種全合成制備脫水淫羊藿素的方法，其特征在于：步驟(8)中，反應溶劑為乙腈，三氟甲烷磺酸鉍的用量為產物VII 的0.01-0.1倍摩爾量；步驟(9)中，所述混酸由冰醋酸:濃硫酸按照體積比100:1組成，反應溫度為55℃-65℃。

7.根據權利要求1所述一種全合成制備脫水淫羊藿素的方法，其特征在于：步驟(10)中，反應溶劑為乙醇，所述的堿為氫氧化鈉，反應溫度為50℃-70℃。

8.根據權利要求1所述一種全合成制備脫水淫羊藿素的方法，其特征在于：步驟(11)中，鹽酸吡啶的用量為產物X摩爾量的20-40倍，反應溫度為200℃-250℃；步驟(12)中，反應溫度為80℃-100℃，所述混酸為80％冰醋酸：5mol/L濃硫酸按照體積比10:3組成。

9.根據權利要求1所述一種全合成制備脫水淫羊藿素的方法，其特征在于：步驟(13)中，反應的溶劑為吡啶，所加入乙酸酐的量與吡啶相比為體積比1：1，反應溫度為室溫。

10.根據權利要求1所述一種全合成制備脫水淫羊藿素的方法，其特征在于：步驟(14)中，反應溶劑為丙酮，反應的催化劑為產物XIII 1-5倍摩爾量的無水碳酸鉀，硫酸二甲酯的用量為產物XIII摩爾量的1-1.5倍，反應溫度為50℃-70℃。