[發明專利]一種全合成制備脫水淫羊藿素的方法

有效

• 申請號: 201910220551.1
• 申請日: 2019-03-22
• 公開（公告）號: CN109776559B
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 劉接卿;馬俊杰;連晨蕾;肖琴;辛鐘成;辛華;顧靜良;姚正
• 申請（專利權）人: 蘇州廣奧醫藥開發有限公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04
• 代理公司: 蘇州市方略專利代理事務所(普通合伙) 32267
• 代理人: 馬廣旭

本發明提供了一種全合成制備脫水淫羊藿素的方法。本發明通過使用三羥基苯乙酮，對甲氧基苯甲酰氯，異戊烯基溴等為原料，先將異戊烯基通過鄰位重排連接到8位碳，隨后再進行黃酮骨架的形成系列反應，得到脫水淫羊藿素。本發明改善了傳統方法引入異戊烯基的產率低，催化劑昂貴，副產物多的缺點，成本低廉、操作簡單、收率良好，宜于工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物合成，具體涉及一種全合成脫水淫羊藿素的方法。

背景技術

脫水淫羊藿素如下式：

黃酮醇類化合物普遍存在于植物中,因其具有廣泛而有效的生物活性而倍受人們關注。作為其中重要的一員,淫羊藿素具有抗腫瘤、抗癌細胞增殖、抗骨質疏松、調節雌激素、調節神經系統等生物活性。雖然可以通過水解淫羊藿苷來獲取淫羊藿素,但淫羊藿苷在自然界含量較低,且分離純化較為復雜。所以以合成的方式得到淫羊藿素是藥物研究和工業生產的首選策略，其中黃酮醇骨架的構建和異戊烯基的引入至為關鍵。實現前者主要有三種方法:(1)經典的查爾酮Algar-Flynn-Oyamada(AFO)關環法；(2)利用分子內羥醛縮和反應；(3)首先合成黃酮,然后再轉化成黃酮醇。

而異戊烯基的引入則主要通過堿催化的苯酚與異戊烯基溴的反應、芳香有機鋰試劑與異戊烯基溴的反應、路易斯酸催化下的苯酚與異戊烯醇的反應、芳香硼酸化合物(或芳香三氟化硼鉀鹽)與異戊烯基溴的Suzuki偶聯反應、銥催化下的連續二烯與芳香底物的反應、苯酚的Mitsunobu反應-Claisen重排-烯烴復分解三步反應等方法來完成。

現有技術關于全合成淫羊藿素的相關報道較少，CN102093450A公開了一種脫水淫羊藿糖苷化合成淫羊藿單甙的方法，但該方法與本發明專利的合成工藝路線不同。CN200610165354公開了一種全合成的合成脫水淫羊藿素的方法，但是其關鍵的異戊烯基的重排反應需要用到微波，產量低，副產物多，難以應用大批量生產。牟關敏等(有機化學雜志，2013年,33卷,1298～1303頁)報道了一種先合成黃酮骨架，再引入異戊烯基的路線，但是其重排反應需要用到昂貴的銪催化劑，不利于大規模工業化生產。

發明內容

發明目的：本發明所要解決的技術問題在于克服現有技術中引入異戊烯基的產率低，工藝復雜，催化劑昂貴，副化合物多的的缺點，通過在形成黃酮骨架之前，將異戊烯基通過鄰位重排連接到8位，然后才進行黃酮骨架的形成系列反應，產率得到提高，避免了微波的使用，提供一種方法簡便，工藝穩定，并宜于工業化生產的制備脫水淫羊藿素的方法。

技術方案：本發明提供了一種全合成制備脫水淫羊藿素的方法，脫水淫羊藿素如下式

本發明包括下列步驟：

(1)羥基保護：以三羥基苯乙酮為原料，與硫酸二甲酯反應得到產物I；

(2)引入B環：以產物I為原料，與對甲氧基苯甲酰氯進行酯化反應，引入B環，得到產物II；

(3)甲基溴化：將產物II進行溴代反應，得二溴化物產物III；

(4)甲基選擇性去溴：將產物III與亞磷酸乙二酯和三乙胺反應，得溴化物產物IV；

(5)引入OBz基團：將產物IV與苯甲酸鉀反應得到產物V；

(6)OBz基團重排：將產物V與氫化鈉反應，OBz基團重排得到產物VI；

(7)引入異戊烯基：將產物VI與異戊烯基溴反應得產物VII；

(8)異戊烯基鄰位重排：產物VII與三氟甲烷磺酸鉍反應得產物VIII；

(9)C環環合：以產物VIII為原料，在混酸的催化下進行C環環合反應，得到目標產物VX；