[發(fā)明專利]一種依托泊苷脂質(zhì)納米混懸劑及其凍干制劑與其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910216449.4
• 申請日: 2019-03-21
• 公開（公告）號: CN109998999A
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張娜;尹曉蘭;韓雷強(qiáng);慕升君;牟偉偉;梁爽
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/10;A61K47/24;A61K31/7048;A61P35/00
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

本發(fā)明公開了一種依托泊苷脂質(zhì)納米混懸劑及其凍干制劑與其制備方法和應(yīng)用，該依托泊苷脂質(zhì)納米混懸劑包括以下組分：藥物依托泊苷、磷脂、輔助穩(wěn)定劑及水溶液；其中，依托泊苷與磷脂的質(zhì)量比為1：2?30，依托泊苷與輔助穩(wěn)定劑的質(zhì)量比為1：3?20。具有良好穩(wěn)定性、改善的水溶性、較高的藥物含量及載藥量，在淋巴瘤治療中可減小給藥體積，實現(xiàn)高劑量給藥，增強(qiáng)淋巴瘤治療效果、減慢清除、延長體內(nèi)作用時間并降低全身毒副作用，比如經(jīng)驗證可減少對肝腎的損傷。并且本發(fā)明制備工藝和方法簡單可行，成本低廉，條件溫和，重現(xiàn)性好，可控性強(qiáng)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種依托泊苷脂質(zhì)納米混懸劑及其凍干制劑與其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

淋巴瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病，淋巴瘤的發(fā)病率位居所有腫瘤的第四位，死亡率居第六位。近年來雖然淋巴瘤的總體發(fā)病率有所下降，但淋巴瘤發(fā)病率和死亡率由于其亞型、患者種族、性別、年齡等因素而呈現(xiàn)不同的發(fā)病趨勢。目前，對于部分難治性或復(fù)發(fā)性淋巴瘤患者，高劑量化療后自體干細(xì)胞移植通常是一種標(biāo)準(zhǔn)有效的治療手段。該療法相比常規(guī)化療在約30～65％的淋巴瘤患者中顯示出更長時間的無進(jìn)展生存期。

依托泊苷(VP16或EPEG)，是一種表鬼臼毒吡喃葡萄糖，是從鬼臼脂中分離出的木脂體類有效成分。依托泊苷在水中的溶解度較小，根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)，其屬于BCS IV類的化療藥物，即低溶解性低滲透性的藥物。依托泊苷是一種細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用于晚S期或G2 期，干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II，形成一種藥物-酶-DNA三者之間穩(wěn)定的可裂性復(fù)合物，致使受損DNA不能修復(fù)。依托泊苷的抗瘤譜較廣，對多種腫瘤均有效，其臨床應(yīng)用主要是小細(xì)胞肺癌、惡性淋巴瘤、急性白血病、惡性生殖細(xì)胞瘤，對神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、卵巢癌、胃癌等也有一定療效。依托泊苷化學(xué)名稱為9-(4,6-O-(R)-亞乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷)-4'-去甲基表鬼臼毒素，分子式為C₂₉H₃₂O₁₃，分子量為588.56，結(jié)構(gòu)式如下所示：

目前依托泊苷的上市制劑有軟膠囊和注射液兩種。其中膠囊劑上市商品名為威克、拉司太特、泛必治，輔料中含有聚乙二醇-400、甘油、檸檬酸等，口服每天50mg，一天一次。依托泊苷膠囊劑在臨床應(yīng)用中主要存在以下問題：①口服吸收的效果較差，生物利用度較低；②患者服藥后個體差異較大，約為25％～74％；③軟膠囊劑不適用于吞咽困難和急癥患者；④具有嚴(yán)重的骨髓抑制和消化道毒性等。依托泊苷上市注射液輔料含有聚山梨酯-80、聚乙二醇-300、苯甲醇、檸檬酸和無水乙醇等，其規(guī)格有100mg(5mL)；500 mg(25mL)；1g(50mL)三種。依托泊苷注射液在臨床應(yīng)用中主要存在以下問題：①制劑中含有多種有機(jī)溶劑作為增溶劑，刺激性較大，患者注射過程中易疼痛，順應(yīng)性差；②臨床應(yīng)用前需要用生理鹽水稀釋，由于依托泊苷較差的水溶性，稀釋濃度高于0.25mg/mL時藥物容易沉淀析出，大劑量給藥較難實現(xiàn)；③用藥過程中易引起低血壓、過敏、支氣管痙攣和骨髓抑制等嚴(yán)重毒副作用。

2017年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的淋巴瘤治療指南中，依托泊苷被推薦為淋巴瘤高劑量化療一線治療藥物，在淋巴瘤治療中表現(xiàn)出良好的治療效果，尤其是對于部分經(jīng)初期治療后復(fù)發(fā)性或原發(fā)難治性的淋巴瘤患者，高劑量依托泊苷化療后自體干細(xì)胞移植通常被認(rèn)為是一種標(biāo)準(zhǔn)有效的治療方法，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)由于依托泊苷較高的給藥劑量(1.6g/m²)，加之其較差的水溶性，從而導(dǎo)致注射液的給藥體積較大，因此在臨床淋巴瘤治療中依托泊苷的大劑量給藥通常較難實現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容