[發明專利]一種依托泊苷脂質納米混懸劑及其凍干制劑與其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201910216449.4
• 申請日: 2019-03-21
• 公開（公告）號: CN109998999A
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發明（設計）人: 張娜;尹曉蘭;韓雷強;慕升君;牟偉偉;梁爽
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/10;A61K47/24;A61K31/7048;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

1.一種依托泊苷脂質納米混懸劑，其包括以下組分：藥物依托泊苷、磷脂、輔助穩定劑及水溶液；其中，依托泊苷與磷脂的質量比為1：2-30，依托泊苷與輔助穩定劑的質量比為1：3-20。

2.根據權利要求1所述的依托泊苷脂質納米混懸劑，其特征在于，所述依托泊苷濃度為0.5～1.8mg/mL，優選為為0.8～1.5mg/mL，更優選為1～1.2mg/mL；

優選地，依托泊苷與磷脂的質量比為1：2-30，優選為1：5-10；

優選地，依托泊苷與輔助穩定劑的質量比為1：3-20，優選為1：5-12.5，更優選為1：8-12.5；

優選地，依托泊苷與磷脂的質量比為1：5-10，依托泊苷與輔助穩定劑的質量比為1：5-12.5；

優選地，依托泊苷的濃度為0.5～1.8mg/mL，依托泊苷與磷脂的質量比為1：5-10，依托泊苷與輔助穩定劑的質量比為1：8-12.5；

優選地，所述輔助穩定劑選自F127、F68、TPGS和PVPK30中的一種或多種，優選為TPGS；

優選地，所述磷脂選自天然磷脂或合成磷脂；

優選地，所述天然磷脂為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂中的一種或多種；

優選地，所述合成磷脂為二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二棕櫚酰磷脂酰甘油酯(DPPG)、磷脂酰絲氨酸(DOPS)、(2，3-二油酰基-丙基)-三甲胺(DOTAP)中的一種或多種；

優選地，所述磷脂為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。

3.根據權利要求1或2所述的依托泊苷脂質納米混懸劑，其特征在于，所用的水溶液為雙蒸水、0.9％氯化鈉水溶液、5％葡萄糖水溶液、含0.9％氯化鈉和5％葡萄糖的注射用水、含5％葡萄糖的林格氏注射液或磷酸鹽緩沖液中的任一種。

4.根據權利要求1至3中任一項所述的依托泊苷脂質納米混懸劑，其特征在于，采用納米沉淀法、高壓均質法中的一種或兩種的結合制備依托泊苷脂質納米混懸劑；

優選地，所述依托泊苷脂質納米混懸劑的粒徑為80～100nm，zeta電位為-3mV～-8mV。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的依托泊苷脂質納米混懸劑的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

(1)將磷脂和輔助穩定劑超聲溶解于水溶液作為水相；

可選地，將依托泊苷溶解于能與水混溶的有機溶劑中作為有機相；

(2)在超聲、剪切或攪拌條件下將有機相或依托泊苷微量注射或分散到水相中；

可選地，分散于水相中后繼續超聲、剪切或攪拌該混合液；

(3)可選地，旋轉蒸發、室溫攪拌或透析法除去有機溶劑；

(4)采用高壓均質法或進行微孔濾膜過濾進一步減小制劑粒徑，即得依托泊苷脂質納米混懸劑。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述方法依序包括以下步驟：

(1)將磷脂和輔助穩定劑超聲溶解于水溶液作為水相；將依托泊苷溶解于能與水混溶的有機溶劑中作為有機相，

(2’)在超聲、剪切或攪拌條件下將有機相微量注射到水相中；

(3)旋轉蒸發、室溫攪拌或透析法除去有機溶劑；

(4)采用高壓均質法或過220nm濾膜進一步減小制劑粒徑，即得依托泊苷脂質納米混懸劑；

或者，所述方法依序包括以下步驟：

(1)將磷脂和輔助穩定劑超聲溶解于水溶液作為水相；

(2”)在超聲、剪切或攪拌條件下將依托泊苷分散到水相中得到混懸液B，繼續超聲、剪切或攪拌混懸液B得到混懸液C；

(4)采用高壓均質法或過220nm濾膜進一步減小制劑粒徑，即得依托泊苷脂質納米混懸劑。