[發(fā)明專利]基于膠囊網(wǎng)絡(luò)的藥物分子藥代動力學(xué)性質(zhì)和毒性預(yù)測方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910216282.1
• 申請日: 2019-03-20
• 公開（公告）號: CN109979541B
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊勝勇;王譯偉;鄒俊;黃磊;姜斯文
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號: G16C10/00
• 分類號: G16C10/00;G16C20/30;G16C20/70
• 代理公司: 成都睿道專利代理事務(wù)所(普通合伙) 51217
• 代理人: 潘育敏

基于膠囊網(wǎng)絡(luò)的藥物分子藥代動力學(xué)性質(zhì)和毒性預(yù)測方法。在構(gòu)建全面的分子指紋和分子描述符，建立模型的前期準(zhǔn)備工作后，通過卷積或者受限玻爾茲曼機(jī)操作在上層低級特征中抽取分子的低級特征內(nèi)容，再利用膠囊網(wǎng)絡(luò)的方法在下一層高級特征中來抽象分子的高級特征，通過動態(tài)路由算法擬合高級特征與活性標(biāo)簽之間的關(guān)系，從而預(yù)測未知小分子的藥代動力學(xué)性質(zhì)和毒性分類。本發(fā)明不需要收集大規(guī)模的數(shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練，通過端到端對輸入進(jìn)行優(yōu)化進(jìn)而實(shí)現(xiàn)自動降維，通過迭代動態(tài)路由過程更新耦合系數(shù)，動態(tài)路由將上層膠囊的所有特征輸送到下層的任何一個膠囊中，極大的保留了底層特征和高層特征間的層次位置關(guān)系。比傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法的預(yù)測效果更好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)領(lǐng)域，特別涉及一種基于膠囊網(wǎng)絡(luò)的藥物分子藥代動力學(xué)性質(zhì)和毒性預(yù)測方法。

背景技術(shù)

一種藥物的巨大成功不僅取決于其良好的藥效，還依賴于其優(yōu)秀的藥代動力學(xué)性質(zhì)和低毒性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，候選藥物不良的吸收、分布、代謝、排泄和毒性大約占了藥物研發(fā)失敗原因的50％以上，因此在藥物研發(fā)早期排除和優(yōu)化具有不良藥代動力學(xué)性質(zhì)和毒性的化合物，可以極大地提高藥物開發(fā)的成功率。近年來，雖然可以通過體外高通量篩選方法對化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)和毒性進(jìn)行測定，但是基于實(shí)驗(yàn)的測定方法不僅費(fèi)用高、時間長，還必須在使用這些測試技術(shù)之前已經(jīng)成功合成了化合物。若已經(jīng)合成的候選藥物藥代動力學(xué)性質(zhì)和毒性不符合要求，則只能放棄。這時，使用虛擬篩選方法對化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)和毒性進(jìn)行預(yù)測就為藥物研發(fā)提供了一個新的策略。它不僅可以節(jié)約大量的人力、物力，而且可以縮短藥物開發(fā)的周期，進(jìn)而提高效率。迄今為止，虛擬藥代動力學(xué)性質(zhì)和毒性預(yù)測方法，一般分為基于受體和基于配體兩種。由于基于受體的預(yù)測方法受到受體柔性、水溶性和打分不準(zhǔn)確等因素的限制，使得基于配體的預(yù)測方法被更為廣泛的應(yīng)用。基于配體的預(yù)測方法又進(jìn)一步分為構(gòu)效關(guān)系、藥效團(tuán)模型、相似性搜索、機(jī)器學(xué)習(xí)等。其中，機(jī)器學(xué)習(xí)方法是通過尋找數(shù)據(jù)中的模式并應(yīng)用這些模式來做出預(yù)測分類，實(shí)踐表明它能夠做出比其他方法更加準(zhǔn)確的分類結(jié)果。雖然應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)已經(jīng)極大的提高了預(yù)測準(zhǔn)確率，然而由于藥代動力學(xué)性質(zhì)和毒性的復(fù)雜性，使得常規(guī)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法很難同時適用于多種相關(guān)性質(zhì)的預(yù)測。最近，機(jī)器學(xué)習(xí)方法中的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)在多種領(lǐng)域得以成功應(yīng)用，并且基于該類算法建立的模型在藥物發(fā)現(xiàn)上也有應(yīng)用。但是，仍然有一些因素限制了深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)在藥物開發(fā)中的應(yīng)用，至少有以下兩點(diǎn)。第一，深度學(xué)習(xí)需要大量的數(shù)據(jù)來訓(xùn)練模型，才能得到精確的預(yù)測結(jié)果。而藥物研發(fā)中要收集大量且可靠的活性數(shù)據(jù)是一項(xiàng)成本高和耗時長的工作。第二，常規(guī)的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)，如卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN，Convolutional Neural Networks)，最初是為識別二維圖像所設(shè)計(jì)。在這些網(wǎng)絡(luò)中，某些特殊的算法，例如CNN中用于降維的最大池化，它會丟失一些原始的數(shù)據(jù)信息，所以導(dǎo)致了常規(guī)的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)在藥物發(fā)現(xiàn)的相關(guān)研究中表現(xiàn)欠佳。因此，目前仍然需要發(fā)展新的、更準(zhǔn)確的藥代動力學(xué)性質(zhì)和毒性的預(yù)測方法，從而促進(jìn)機(jī)器學(xué)習(xí)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用，為縮短藥物研發(fā)周期和降低藥物研發(fā)成本提供有利條件。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是：提供一種基于膠囊網(wǎng)絡(luò)(CapsNets，Capsule Networks)的全新的藥物分子藥代動力學(xué)性質(zhì)和毒性預(yù)測方法。這種方法屬于一種基于配體的預(yù)測方法。本方法基于配體的分子指紋和分子描述符，采用深度學(xué)習(xí)的膠囊網(wǎng)絡(luò)來建立分子指紋和分子描述符與藥代動力學(xué)性質(zhì)及毒性之間的關(guān)系，克服了現(xiàn)有技術(shù)中預(yù)測分類效果不佳、對表征配體的分子指紋和分子描述符的原始信息丟失嚴(yán)重以及預(yù)測的準(zhǔn)確性對訓(xùn)練集的規(guī)模依賴性很大的不足。

本發(fā)明的基本思路是：收集通過實(shí)驗(yàn)測定的某種特定的藥物分子藥代動力學(xué)性質(zhì)和毒性已知的化合物及其活性標(biāo)簽作為訓(xùn)練集，構(gòu)建全面的分子指紋和分子描述符藉以表征小分子，計(jì)算訓(xùn)練集中所有分子的分子指紋和分子描述符，先通過卷積或者受限玻爾茲曼機(jī)操作獲取分子的低級特征內(nèi)容，再利用膠囊網(wǎng)絡(luò)方法抽象獲得分子的高級特征，并擬合高級特征與活性標(biāo)簽之間的關(guān)系，從而用于預(yù)測未知小分子的活性分類。

本發(fā)明的目的是這樣達(dá)到的：