[發明專利]基于膠囊網絡的藥物分子藥代動力學性質和毒性預測方法

有效

• 申請號: 201910216282.1
• 申請日: 2019-03-20
• 公開（公告）號: CN109979541B
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發明（設計）人: 楊勝勇;王譯偉;鄒俊;黃磊;姜斯文
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: G16C10/00
• 分類號: G16C10/00;G16C20/30;G16C20/70
• 代理公司: 成都睿道專利代理事務所(普通合伙) 51217
• 代理人: 潘育敏

1.一種基于膠囊網絡的全新的藥物分子藥代動力學性質和毒性預測方法，其特征在于：收集通過實驗測定的某種特定的藥物分子藥代動力學性質或毒性的已知化合物及其活性標簽，構建全面的分子指紋和分子描述符藉以表征小分子，建立模型的前期準備工作；然后在上層低級特征中，通過卷積或者受限玻爾茲曼機操作抽取分子的低級特征內容，再在下一層高級特征中，利用膠囊網絡的方法來抽象分子的高級特征，通過動態路由算法擬合高級特征與活性標簽之間的關系并擬合高級特征與活性標簽之間的關系，從而用于預測未知小分子的藥代動力學性質和毒性分類的方法；

包括如下六個步驟：

(1)訓練集的準備：包括，收集化合物，化合物預處理，建立特定活性的數據集，訓練集的準備采用同時包含小分子結構及其特定的活性標簽的數據，如果活性信息是定量表示，選擇合理的閾值轉為定性表示，活性＝1；非活性＝0，以sdf格式保存；

(2)分子描述符的計算；

分子描述符包括了機器學習方法建立藥代動力學和毒性預測模型中最常用的13種，即脂水分配系數、表觀分配系數、分子溶解度、分子量、氫鍵供體數、氫鍵受體數、可旋轉鍵的數目、環的數目、芳香環的數目、氧原子和氫原子的數目之和、極性表面積、分子部分極性表面積和分子表面積；所有分子描述符的計算通過開源PaDEL-Descriptor或DiscoveryStudio程序完成；

(3)分子指紋的計算；采用基于子結構特征的166位MACCS分子指紋來表征分子的結構，通過RDKit軟件完成分子指紋的計算；

(4)分子描述符的預處理；不同分子描述符的值的范圍差異很大，通過預處理將它們的值限制在(0，1)的區間；采用一維向量表征化合物，包括化合物名稱、活性標簽、分子指紋和標度后的分子描述符值，以csv格式保存；

(5)上一層低級特征u_i和下一層高級特征U_j分類模型的建立；先通過以卷積操作作為特征提取器獲得分子的低級特征，或者通過受限玻爾茲曼機操作獲得分子的低級特征，再利用膠囊網絡的方法來抽象分子的高級特征，并通過動態路由算法擬合高級特征與活性標簽之間的關系，在動態路由中不斷更新兩個權重，即低級特征u_i和高級特征U_j之間的權重/耦合系數c_ij以及低級特征映射到高級特征的可能性b_ij，獲得最優的“共識”預測結果；

(6)預測未知化合物的活性；根據數字膠囊層膠囊輸出的長度預測化合物有無活性，同時對所建立的預測模型的性能進行驗證。

2.如權利要求1所述的一種基于膠囊網絡的全新的藥物分子藥代動力學性質和毒性預測方法，其特征在于：所述在利用膠囊網絡的方法來抽象分子的高級特征中，上一層已有分子的低級特征u₁，u₂和u₃…u_n，則下一層有分子的高級特征U₁和U₂；

當有一個新的低級特征u_n+1需要決定將它輸送給U₁或U₂，通過調整權重c_n+1,1和c_n+1,2實現；

高級特征U₁和U₂接受到來自其它低級特征的輸出，在高級特征內部，低級特征輸出密集的位置意味著此處有多種低級特征的預測彼此接近，即為“共識”輸出；新的低級特征u_n+1的輸出靠近哪個高級特征中的“共識”輸出，就將它輸送給哪個高級特征；動態路由根據上述結果產生一種機制，自動調整其權重，如果u_n+1被輸送到了高級特征U₁，即上調U₁相對的權重c_n+1,1，同時下調U₂相對的權重c_n+1,2。